近几年来治疗药物发展迅速，然而化疗依旧是转移性乳腺癌（MBC）患者的治疗基石，如何优化乳腺癌化疗方案也是临床上的重中之重。2021年4月26日，中日专家齐聚线上，共同出席乳腺癌优化治疗研讨峰会。会议上，中山大学肿瘤防治中心王树森教授，关西医科大学医学院木川雄一郎教授，复旦大学附属肿瘤医院张剑教授和国内多位乳腺癌领域专家就MBC的化疗优化进行了深度交流探讨。
开场致辞--王树森教授
会议伊始，首先由王树森教授致开场辞。王教授表示，乳腺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤，对于复发转移性乳腺癌患者来说，系统治疗是主要的治疗方式，而化疗在其中起到重要作用。为进一步探索乳腺癌新一代化疗药物艾立布林的优化方案，分享国际前沿最新的治疗进展，为患者制定精准化、个体化的治疗方案。本次将围绕“艾立布林在MBC患者中所扮演的角色”和“2020 艾立布林研究总结”展开，全面梳理乳腺癌化疗的优化之路。
王树森教授致辞
艾立布林在MBC患者中所扮演的角色--木川雄一郎教授
由于MBC不能被治愈，因此其主要治疗目标是延长总生存（OS）和维持生活质量（QOL）。目前，艾立布林、多西他赛 卡培他滨等单药或联合化疗方案均显示出MBC患者OS的延长，而考虑到患者的QOL，ASCO指南推荐MBC患者行序贯单药化疗。2018年日本乳腺癌协会临床实践指南对初治HER2-MBC患者的一线治疗首先推荐蒽环或紫杉类药物，第二推荐为S-1；而对二线或后线治疗中，强烈推荐卡培他滨和艾立布林。
EMBRACE是一项大型Ⅲ期研究，762名患者随机接受艾立布林或医师选择化疗，两组的中位PFS没有显著差异，但是OS分别是13.2个月 vs 10.5个月，这和301研究结果类似，艾立布林对比卡培他滨的OS获益大于无进展生存期（PFS）获益，并且在乳腺癌之外的其他肿瘤如肉瘤中的309研究中同样具有这一现象，显示出艾立布林具有延长疾病进展后的生存获益。分析EMBRACE和301研究数据发现艾立布林可以延迟肝、肺和中枢神经系统的关键器官转移。EMBRACE的额外分析发现对于肝转移患者，艾立布林和医师选择化疗方案的客观反应率（ORR）分别是31.5% vs 14.6%，艾立布林对于肝转移患者的客观反应率翻倍且能够带来2个月的OS获益。综上，艾立布林延长OS的关键因素在于延长疾病进展后生存，延迟关键内脏转移和预防新病灶出现。
在不良反应方面，艾立布林的不良事件（AE）导致停药发生率显著低于紫杉类±贝伐珠单抗，可带来QOL的改善。301研究的AE数据显示艾立布林的症状恶化时间显著优于卡培他滨，AE发生率也低于卡培他滨。
尽管指南推荐艾立布林二线使用，但是考虑到其生存获益，前线治疗也是良好选择。KBCRN A001研究是一项MBC患者真实世界化疗顺序的前瞻性队列研究，纳入190例HER2阴性、内分泌治疗耐药的MBC患者，发现患者一线治疗最常用的药物为艾立布林，而二线治疗最常用的化疗方案也是艾立布林，同时二线到三线最常用的转换方案也是艾立布林。
总体而言，MBC患者的治疗顺序可分为3类，无内脏转移患者的常规顺序是在三线内分泌治疗后使用艾立布林；高肿瘤负荷患者诱导化疗（紫杉醇 贝伐珠单抗）后内分泌维持治疗，失败后使用艾立布林；肝转移患者中，将内分泌治疗改为艾立布林以降低可能危及生命的肝脏负荷。但对于MBC患者来说，治疗的有效性和QOL平衡非常重要，艾立布林单药化疗可以延长OS，基于很多试验数据，艾立布林前线使用的疗效和QOL优于标准治疗。
2020年艾立布林研究总结--张剑教授
近年来，艾立布林联合治疗方案获得了越来越多的关注。首先，艾立布林在HER2阳性乳腺癌患者中开展了JBCRG-M03研究，结果显示联合治疗的PFS达到了20.5个月，长于THP方案，这一结果提示艾立布林联合双靶一线治疗未来可以与TCP方案开展头对头比较试验。其次，在艾立布林联合贝伐珠单抗治疗HER2-MBC的Ⅱ期研究ESMERALDA中，结果显示1年PFS率32%，中位PFS 8.3个月，OS 28.3个月，而在GIM11-BERG1研究中，一线接受过紫杉醇 贝伐珠单抗治疗的HER2-MBC患者再次接受艾立布林联合贝伐珠单抗二线治疗，ORR 24.6%，中位PFS 6.2个月，中位OS 14.8个月，两项研究结果均为艾立布林联合贝伐珠单抗提供了依据。最后，在艾立布林联合吉西他滨治疗三阴性乳腺癌（TNBC）的ERIGE研究中， ORR达到37.3%，中位PFS 5.1个月，中位OS 14.5个月，其中BRCA野生型患者疗效更好，中位PFS 6.4个月，中位OS 17.9个月。除此之外，在ENHANCE研究发现艾立布林联合免疫治疗PD-L1阳性的TNBC患者获益更多，ORR达到了34.5%，中位OS 21个月，疗效数据良好。因此，艾立布林联合治疗在HER2阳性或HER2阴性患者中均可以进行尝试。
除了艾立布林的诸多临床研究进展外，艾立布林上市后也积累了诸多真实世界研究数据。首先，在韩国回顾性多中心真实世界研究中，MBC患者使用艾立布林治疗的中位PFS为4.4个月，中位OS为 20个月左右，这与美国和意大利真实世界研究数据类似。在美国10年真实世界研究中，艾立布林用于3线及以后的患者，中位PFS和中位OS为6.1个月和10.6个月，其中TNBC患者为5.8个月和9.8个月。在日本的真实世界研究中，共入组了637例HER2-MBC患者，结果显示中位治疗失败时间（TTF）接近6个月，OS接近2年。真实世界研究数据证实，艾立布林在真实世界中同样展示出良好的疗效，与临床研究数据无差异。
另外，艾立布林还为特殊人群的治疗提供了良好的参考数据。在≥三线治疗的70岁以上MBC患者中，艾立布林的中位PFS为 4.84个月，中位OS 13.17个月，且恶心和中性粒细胞减少发生率更低。同时，汇总301和305研究分析发现，无论基线检查时转移部位如何，也无论ER状态如何，艾立布林均能显著延长局部晚期/MBC患者的中位OS，即使ER-伴肝转移的患者，艾立布林也能显著延长患者的mOS。因此，对于≥三线治疗，年龄70~92岁患者，艾立布林安全性良好，而无论基线转移部位如何，艾立布林的疗效同样一致。
关于艾立布林的疗效预测标志物方面。EMBRACE研究分析发现，基线ALC（绝对淋巴细胞计数）可预测HER2-晚期或转移性乳腺癌从艾立布林治疗中的OS获益，其有助于精准筛选艾立布林的获益人群，但还需要前瞻性验证。
专家讨论
讨论环节，王树森教授，木川雄一郎教授，张剑教授，北京大学肿瘤医院姜晗昉教授，江苏省人民医院李薇教授，华中科技大学同济医学院附属同济医院熊慧华教授，中山大学孙逸仙纪念医院刘洁琼教授就化疗优化问题进行讨论。
王树森教授：日本对于MBC化疗的选用策略和国内有很大的不同，MBC的治疗和QOL管理差异背后的原因是什么？对于艾立布林的使用，大家有何经验？
姜晗昉教授：从研究中可以看到，艾立布林不仅对TNBC显示出独特的疗效，而且作为新型化疗药物，和抗HER2靶向治疗和PD-1抑制剂的联合中都具有非常好的前景。从木川教授的演讲中可以看到在日本，艾立布林用于一线治疗时比后线治疗具有优势。艾立布林在中国已经使用1年多，开始使用时更多用于后线治疗，即便对于经过多线化疗后疾病进展的患者也具有可喜疗效。对于后线治疗主要选择联合方案，例如治疗TNBC联合抗血管生成药物具有一定的效果。而对于体质比较弱的患者多线治疗后会进行单药治疗。药物主要有两个副反应，一个是中性粒细胞的减少，所以在第8天使用后给予长效升白针的预防可以带来更好的生活质量。关于化疗的神经毒性，想请教木川教授应该如何防治神经毒性？
木川雄一郎教授：这是一个重要的问题，因此部分神经毒性不可控。特别是紫杉类之后使用艾立布林神经毒性增加，此时可以对艾立布林进行减量，如果患者出现2~3级神经毒性时应暂停使用，另外手部加压等物理方式可能有一定的作用。
李薇教授：我们在临床中开始也是将艾立布林应用在后线的患者中，药物毒副反应轻，对年老体弱的患者也具有一定疗效，可以满足对QOL要求较高的患者。在临床中我们也尝试前线应用，因为临床研究表明前线应用会取得和紫杉类似的疗效。确实前线应用的患者比后线患者具有PFS延长，这也增添了前线治疗患者中应用的信心。日本讲者说在日本的实践中已经应用到了更早线的患者，也具有非常好的疗效，这提示我们可以在中国的患者中把艾立布林治疗线数提前，或者在中国开启真实世界或者临床研究来更早线应用药物。最后，想请教木川教授，艾立布林对OS的延长，除了抗肿瘤效果外，有没有肿瘤微环境等等其他方面机制？
木川雄一郎教授：基础研究发现艾立布林能够带来上皮间质转化（EMT）的逆转，另外艾立布林在改善肿瘤微环境方面有非常好的效果，这些作用机制会带来OS的延长。
熊慧华教授：木川教授的介绍解决了我临床中的困惑。部分患者使用艾立布林的PFS并不特别长，大约是4~6个月，但艾立布林的优势在于OS的获益，并具有新转移病灶和重要器官转移的延迟。这是艾立布林和其它药物的不同之处。木川教授提及临床实践中更注重患者的QOL问题，而中国的很多研究里没有患者报告症状的报道。艾立布林在AE方面确实具有优势，神经毒性发生率不到7%，恶心呕吐的发生率也比较低。而张剑教授讲述了三线以上老年患者的安全性数据和肝转移患者的数据，使用艾立布林可以带来PFS和OS的获益，给予我们更多的使用信心。想请教木川教授一个问题，艾立布林要求第1天和第8天使用，但是在第8天前白细胞可能已经降低，是应推迟第8天用药还是使用升白药物？
木川雄一郎教授：患者治疗的安全性非常重要。如果第8天有很强的毒性反应，并不一定要第1、8天使用，而是可以停药，隔开两周后再进行第2次给药，因为对于晚期患者来说保持治疗时间的长度更重要。艾立布林用药有两个方案，一个是第1、8天给药，一个第1、14天给药，这两个给药方案没有明显的疗效差异，所以可以优先考虑患者的接受性。治疗过程中，首先应提前防止中性粒细胞的降低或者骨髓毒性的出现，当出现中性粒细胞降低时则可使用第14天给药方案。
王树森教授：木川教授为我们提供了非常好的信息。他认为晚期肿瘤患者的治疗长度更为重要，目的是延长生存。尽管1、8天用药治疗密度更大，但是如果患者第8天耐受性不是很好时，可以延长给药间隔，这种处理模式特别符合晚期乳腺癌的整体治疗策略。我个人临床实践中也是这样，晚期肿瘤的治疗讲究个性化。除了追求标准药物和标准剂量外，也要个体化应用。
木川雄一郎教授：前线应用的患者中性粒细胞减少发生率低，而后线患者由于长期治疗而状况稍差，因此艾立布林更早线使用时1、8天用药没有问题。
王树森教授：我同意您的意见，晚期患者状况更差，所以艾立布林早期应用效果可能更好。
刘洁琼教授：我讲一下自己的用药经验。在TNBC患者中，我有一个小样本的Ⅱ期研究探索PD-1抑制剂联合抗血管生成药阿帕替尼和艾立布林三药方案对于晚期TNBC患者的后线治疗。三药的毒性没有叠加，患者耐受性良好。脱发发生率非常低，疗效也很好，ORR和DCR都很高。我们中心还打算做艾立布林联合双靶治疗HER2 局部晚期患者的新辅助治疗研究。想请问张剑教授一个问题，张剑教授自己也有艾立布林联合PD-1抑制剂的研究，能否大致介绍一下研究设计和初步结果。
张剑教授：研究是为了确认生物标志物和免疫药物之间的关系，比如PD-L表达，CPS和免疫细胞（IC）的表达，“复旦分型”，包括免疫组化和二代测序（NGS）相关数据进行区分，并准备验证一个免疫的基因组套（panel）作用。研究正在入组，等到有具体结果之后再做交流。QOL评估使用QLQ-C30等量表，由于艾立布林具有一些神经毒性，想请问木川教授开展的临床研究是使用哪种版本进行评估，是否纳入了艾立布林特别毒性来考虑。
木川雄一郎教授：我们使用智能手机，患者通过手机反馈AE和症状，我们进行数据收集。
王树森教授：木川教授的讲述中，S-1在乳腺癌中的治疗地位较高，想请教木川教授在晚期乳腺癌的临床研究当中，S1是否优于卡培他滨，为什么在日本有这样的推荐。
木川雄一郎教授：最近我们在《柳叶刀·肿瘤》上发表了一项S-1辅助治疗Luminal型乳腺癌患者的研究，S-1在高复发风险的人群中具有良好疗效。卡培他滨也应该进行辅助治疗研究。很难概括S-1和卡培他滨的差别，S-1的色素沉着发生率更高，而卡培他滨的手足综合征发生率更高。从刚才的讲课和讨论中，我发现中国晚期乳腺癌的治疗多使用联合方案，但对于晚期患者来说维持QOL和延长OS更为重要，而联合方案的AE发生率高，患者QOL可能不佳，为什么中国医生会选择联合方案呢？
王树森教授：在中国，年轻、肿瘤负荷较高的患者比例更高，肿瘤进展很快，一般状况较好，所以更倾向于采用联合治疗。不过我也赞同您的看法，这些患者的QOL十分重要。如果MBC患者疾病进展较慢，我们也会考虑单药序贯治疗。木川教授的提议再次让我们重视MBC的治疗考虑，一是考虑治疗肿瘤，一是兼顾患者的QOL，才是我们治疗的目标。
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