【中国声音，引领中国实践】艾立布林联合治疗aTNBC震撼发声SABCS

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艾立布林引领晚期三阴性乳腺癌治疗新选择！

刘洁琼教授精彩视频

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种乳腺癌中侵袭性最强，预后最差的乳腺癌亚型，占到了全部乳腺癌的15%-20%，一旦发生复发转移，其中位生存期不足1年。TNBC治疗效果较差的原因之一是常伴有内脏转移，另外一个原因很大程度上是由于缺乏有效的治疗药物。

近期，中山大学孙逸仙纪念医院刘洁琼教授团队发起的探索艾立布林联合卡瑞利珠单抗以及阿帕替尼治疗晚期三阴性乳腺癌（aTNBC）患者的多中心、单臂的临床试验结果在“乳腺癌盛会”圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）上正式公布（摘要号：P2-14-08），为aTNBC的患者带来了全新希望，“医学界”特邀刘洁琼教授详解该试验的临床意义与价值。

图1 SABCS官网截图

追求卓越，探索最佳治疗方案

此前刘洁琼教授团队开展的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗＋VEGFR-2抑制剂阿帕替尼连续给药治疗aTNBC的研究（NCT03394287）结果显示：客观缓解率（ORR）达43.3%，疾病控制率（DCR）高达63.3%，尤其治疗前肿瘤浸润淋巴细胞比例>10%与≤10%的患者相比，ORR更高^[1]。该试验结果的出炉给全球乳腺癌研究者提供了全新思路——免疫治疗联合抗血管生成治疗或能够提供aTNBC患者更多获益，但连续给药队列无进展生存期（PFS）仅为3.7个月（95% CI 2.0-6.4） 。

然而，刘洁琼教授团队的探索并不止步于此，“虽然此前的研究展现出了相当可观的ORR和DCR获益，但毕竟该方案是一个'chemo-free’的治疗方案，患者的PFS和总生存（OS）改善并不理想，因此仍需加入化疗。”刘洁琼教授谈道。

如何选取合适的化疗药物使得增效的同时不叠加毒副作用？如何延长OS的同时保障患者的生活质量（QoL）？是刘洁琼教授团队进一步探索的问题。

刘洁琼教授说道：“我们选择艾立布林的原因是其高效低毒的特性——从药物机制上来看，艾立布林作为新型微管抑制剂与传统微管类药物作用机制有较大不同，艾立布林能够改善肿瘤的微环境，增加免疫细胞的浸润同时重塑血管，通过改善肿瘤血液灌注，提升序贯抗肿瘤药物的组织渗透率，与抗HER2药物、抗VEGF药物、化疗药物有良好的协同作用，达到1+1＞2的增效作用。

从循证医学证据上来看，EMBRACE研究^[2]和301研究^[3]发现艾立布林单药较其他常用化疗药物治疗既往接受过多线治疗的晚期乳腺癌患者能够显著延长OS，安全性更佳，且TNBC患者获益更加显著。”

全新联合选择，助力患者更长获益

基于既往研究结果以及临床未被满足的治疗需求，刘洁琼教授团队发起了一项Ⅱ期试验，旨在于探索艾立布林联合卡瑞利珠单抗以及阿帕替尼在既往接受过多线治疗的aTNBC患者中的疗效和安全性（NCT04303741）。

本研究入组既往接受过至少一线全身治疗的aTNBC女性患者。治疗周期为21天，入组患者在治疗周期第1天接受卡瑞利珠单抗200 mg（iv，体重低于50 kg的患者为3 mg/kg），第1天和第8天接受甲磺酸艾立布林1.4 mg/m²（iv.），每日口服阿帕替尼250 mg（po，d1-d21），直至进展、出现不可接受的毒性或患者退出。主要终点为根据RECIST v1.1标准评估的ORR。

从2020年3月到2021年5月，本试验共入组46例患者，17例（37.0%）在复发转移阶段接受了≥3线化疗， 8 名（17.4%）接受了抗 PD-1/PD-L1 抗体联合化疗的方案。意向人群（ITT）疗效分析结果显示：在既往卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的方案基础上加用艾立布林后，短期&长期获益都得到了保障与提升——目前ORR 为 37.0% (95% CI 23.2%-52.5%)，其中3 名患者达到完全缓解（CR）, DCR为87.0%（95% CI 73.7%-95.1%）（表1），并且PD-L1状态（CPS评分）和既往全身治疗线数均与ORR不相关，意味着PD-L1状态表达阴性的患者也能够从中获益。

表1 临床疗效

图2 本试验靶病灶直径改变

有别于既往PD-1单抗联合阿帕替尼的“chemo-free”方案的中位PFS 3.7个月，加用化疗药物艾立布林后，中位PFS也所有提升，意味着患者长期生存获益指日可待。刘洁琼教授补充道：“虽然本试验的数据尚未成熟，但就目前的数据来看，中位PFS已经超过7个多月，后续数据有待进一步患者随访后披露。”

截至目前，接受治疗的46例患者都出现了任何级别的治疗相关不良事件 (TRAE)，有37.0% 的患者经历了 3 级或 4 级 TRAE。发生率较高的3级或4级TRAE 是中性粒细胞减少症（30.4%）、血小板减少症（19.6%）、谷丙转氨酶（ALT）升高（17.4%）、谷草转氨酶（AST） 升高（10.9%）和白细胞减少（13.0%），目前没有观察到与治疗相关的死亡。

刘洁琼教授表示：“目前aTNBC一线治疗如果PD-L1表达阳性推荐免疫联合化疗，PD-L1表达阴性则推荐传统化疗，但传统化疗容易耐药并且患者的疗效和生活质量都不高。aTNBC二线后的治疗近年来突破并不多，如何为患者选择高效低毒的治疗方案一直是全球乳腺癌工作者致力于解决的痛点问题。本研究疗效可观且安全性良好，因此能为aTNBC提供新的治疗选择。”

双重获益，化疗迎来全新标准

aTNBC的治疗目标是延长OS的同时改善患者QoL。目前化疗仍是aTNBC的最主要治疗手段，但是传统化疗的可感知不良反应是影响aTNBC患者QoL的直接原因。

常见化疗药物引起的神经毒性、手足综合征、恶心呕吐、疼痛、失眠等可感知不良反应直接影响患者治疗以及用药依从性，导致减量或停药，会对患者生存获益和生活质量造成极大的不利影响。

刘洁琼教授介绍道：“在aTNBC的治疗方案选择尤其是二线治疗后，我会更加关注QoL以及毒副作用的问题，因此会更加推荐单药化疗或联合免疫治疗。我个人认为艾立布林使得患者可感知不良反应发生率低，甚至被患者称之为一种'舒适’的药物，能够极大地降低了患者对于化疗药物的恐惧，帮助患者恢复治疗信心。”

目前国内外在aTNBC研究领域仍有一些差异，首先是药物可及性的差距，比如新药TROP-2抗体偶联药物（ADC）在国外已经获批上市，但仍未进入中国市场。其次，在免疫治疗的应用上，由于医保报销的比例问题，也会造成患者使用的差异。

刘洁琼教授谈道：“在存在药物可及性差异的背景下，我们团队的研究实际上能够为中国aTNBC患者后线治疗提供良好的治疗选择，并能为患者提供提高缓解率、延长生存期、降低毒副作用、保障QoL的多重获益。并且2021年国家医保药品目录调整结果显示艾立布林正式纳入医保，患者有望在明年1月份享受医保的利好政策。因此，艾立布林在未来能得到更广泛的使用，达成晚期乳腺癌患者疗效和生活质量的双赢。”

专家简介

刘洁琼 教授

中山大学孙逸仙纪念医院乳腺外科副教授

中山大学孙逸仙纪念医院乳腺中心诊断科副主任 博士生导师（拟聘）

广东省杰出青年医学人才

2017年CSCO “35 under 35”最具潜力肿瘤医生

中华医学会肿瘤分会乳腺学组青年委员

CSCO转化医学专委员会委员

中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年常委

中国康复医学会修复重建外科专委会体表肿瘤学组委员

中国女医师协会肿瘤专委会委员

2008-2010哈佛大学麻省总医院联合培养博士

2014-2015年约翰霍普金斯医院乳腺中心博士后

以第一或通讯作者在PNAS、CCR 、JITC等杂志发表SCI论文28篇，主持科研基金8项

参考文献：

[1]Efficacy and safety of camrelizumab combined with apatinib in advanced triple-negative breast cancer: an open-label phase II trial.Liu J, Liu Q, Li Y, Li Q, Su F, Yao H, Su S, Wang Q, Jin L, Wang Y, Lau WY, Jiang Z, Song E.J Immunother Cancer. 2020 May 24;8（1）:e000696.

[2]Cortes J,O'Shaughnessy J,Loesch D,et al.Eribulin monotherapy versus treatment of physician's choice in patients with metastatic breast cancer（EMBRACE）:a phase 3 open-label randomised study[J].Lancet.2011;377（9769）:914-23.

[3]Twelves C,Awada A,Cortes J,et al.Breast Cancer（Auckl）.2016;10:77–84.

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