George W. Sledge, Jr., Masakazu Toi, Patrick Neven, Joohyuk Sohn, Kenichi Inoue, Xavier Pivot, Olga Burdaeva,
Meena Okera, Norikazu Masuda, Peter A. Kaufman, Han Koh, Eva-Maria Grischke, Martin Frenzel,
Yong Lin,Susana Barriga, Ian C. Smith, Nawel Bourayou, and Antonio Llombart-Cussac
本刊负责人：张绪超 ；审校：李俊杰 ；翻译：张玉松
摘要
目的：2 (ClinicalTrials. govifier: 比较Abemaciclib,一种选择性细胞周期蛋白依赖性激酶4和6抑制剂,联合氟维司群与氟维司群单药治疗晚期乳腺癌（ABC）的有效性和安全性。
方法：MONARCH2研究是全球、双盲、Ⅲ期临床研究，针对新辅助内分泌治疗或辅助内分泌治疗(ET)期间疾病进展，以及辅助内分泌结束后12个月内复发，或转移性疾病一线内分泌治疗期间进展的激素受体阳性(HR )和人表皮生长因子受体2阴性（her2-）的晚期乳腺癌患者。患者以2:1的比例分配随机接受Abemaciclib或安慰剂（150mg/次 每天两次）联合氟维司群（500mg，根据药物说明书）。主要研究终点为研究者评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期，客观缓解率（ORR）、反应持续时间、临床获益率、生活质量和安全性。
结果：2014年8月至2015年12月期间，669名患者随机接受Abemaciclib联合氟维司群（n=446）或安慰剂联合氟维司群（n=223）治疗。与氟维司群单药相比，Abemaciclib联合氟维司群显著延长PFS（中位PFS，14.8个月 vs9.3个月；HR,0.553；95%CI，0.449～0.681；P<0.001）。在有可测量病灶的患者中，Abemaciclib组的ORR为48.1%（95%CI，42.6%～53.6%），对照组为21.3%(95%CI,15.1%～27.6%)。Abemaciclib组与安慰剂组最常见的治疗相关不良反应为腹泻(86.4% vs 24.7%)、中性粒细胞减少(46.0% vs 4.0%)、恶心(45.1% vs 22.9%)和乏力(39.9% vs 26.9%)。
结论：在内分泌治疗进展的HR /her2-晚期乳腺癌患者中，Abemaciclib（150mg/次 每天两次）联合氟维司群显著延长PFS、提高 ORR、且安全可耐受。
前 言
超过70%的转移性乳腺癌（mBC）为激素受体阳性，适合内分泌治疗，而随着耐药性的发展，其疗效下降[1-3]。为了改善内分泌治疗后进展患者的预后，有必要认识和克服内分泌治疗耐药机制，CDK 4/6抑制剂正被证实是一种有效的应对策略[4-6]。
主导内分泌治疗耐药和致瘤性生长的分子机制集中于细胞周期。临床前数据显示雌激素受体（ER）介导的细胞增殖需要借助于细胞周期蛋白D[7-8],超过50%患者的乳腺癌高表达此蛋白[9]细胞周期蛋白D是CDK4/6的催化剂，能过度激活CDK4/6，延缓细胞衰老，促进细胞周期进程[10-14]。直接抑制CDK4/6阻断了此信号通路，抑制乳腺癌细胞增殖。临床前研究显示，短暂抑制CDK4/6能使肿瘤细胞暂时阻滞于G1期[15]，而持续抑制CDK4/6能持久抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡和衰老[16]。
Abemaciclib是一种口服的强效小分子选择性CDK4/6抑制剂[4,10,15]。它的分子结构不同于其他CDK4/6抑制剂（比如ribociclib和palbociclib），在酶联反应中，与cyclin D1-CDK4和cyclin D3-CDK6的结合力是其他CDK4/6抑制剂的14倍[10,15-18]。Abemaciclib阻碍视网膜母细胞瘤抑制蛋白的CDK4和CDK6的磷酸化，进而使细胞阻滞于细胞周期G1期，抑制细胞增殖[15]。临床前检测证明了Abemaciclib在ER /HER2−乳腺癌异种移植模型中的抗肿瘤作用[10]。在Ⅰ期试验阶段，Abemaciclib单药治疗和联合氟维司群治疗HR mBC均显示良好的抗肿瘤作用[10]。基于这些数据，开启了Ⅱ期研究MONARCH1：Abemaciclib单药治疗（200mg/次 每天两次 持续给药）激素难治性HR /HER2−mBC患者，研究者评估的客观缓解率为19.7%，中位反应持续时间为8.6个月，临床获益率(CBR;完全缓解 部分缓解 病情稳定≧6个月）为42.4%[4]。
本文中，我们报告MONARCH2的结果(ClinicalTrials.govidentifier:NCT02107703)，比较Abemaciclib联合氟维司群和安慰剂联合氟维司群治疗既往内分泌治疗进展的HR /Her2-ABC（包括手术不能切除的局部晚期乳腺癌和mBC）的安全性和有效性的III期研究。
患 者 和 方 法
研究设计和患者
MONARCH2是Ⅲ期、双盲、随机、安慰剂对照试验，研究Abemaciclib联合氟维司群和安慰剂联合氟维司群在内分泌治疗期间进展的HR /Her2-ABC患者中的治疗情况。该研究在19个国家，142个中心进行。
合格的受试者为年龄≥18周岁女性（绝经前或围绝经期患者给予GnRH激动剂治疗）,且ECOG评分为0或1。病灶必须能采用RECIST1.1的方法测量[19]，或不可测量仅骨转移病灶（成骨性、溶骨性或混合性）。患者在新辅助或辅助内分泌治疗期间，或在辅助内分泌治疗结束后12个月内，或ABC接受内分泌治疗期间，出现疾病进展。患者必须未接受过超过1种的内分泌治疗或接受过化疗。排除标准包括曾接受氟维司群、依维莫司或CDK4/6抑制剂治疗，有内脏危象，或有中枢神经系统转移的证据或病史。所有患者在进入研究前需知情同意。研究方案在试验开始前需通过伦理和机构审查委员会批准。研究需根据赫尔辛基宣言进行。指导委员会监督试验执行。独立的数据监测委员会每季度评估数据安全。
随机分组和治疗过程
使用一种基于网络的交互式随机化方案，患者以2:1比例随机纳入Abemaciclib联合氟维司群治疗组或安慰剂联合氟维司群治疗组。根据转移部位(内脏、骨骼或其他)和ET耐药（原发或继发）将患者进行随机化分层。根据欧洲临床肿瘤学会指南的定义，原发ET耐药包括首次新辅助或辅助ET2年内出现复发，或ABC患者首次ET治疗6月内进展[20-22]。排除原发ET耐药，即为继发ET耐药 。
第一个周期的第1，15天，之后每个周期的第1天（28天为一个周期），予氟维司群500mg肌肉注射。在每个28天的周期中，患者接受每天2次Abemaciclib或安慰剂治疗。在研究初期，Abemaciclib组为每次Abemaciclib 200mg，每天2次。经过对安全数据和减少剂量率的回顾分析，修正了试验方案，新入组患者的起始剂量改为150mg，先前入组的所有患者治疗剂量减为150mg。治疗持续至出现疾病进展、死亡或患者退出试验。
允许根据预先设定的治疗相关毒性反应的剂量调整方案进行Abemaciclib或安慰剂剂量的减少。允许由研究者决定，根据美国药物说明书减少氟维司群剂量。不允许患者自行变更治疗组。终止使用Abemaciclib或安慰剂治疗的患者可继续使用氟维司群，终止使用氟维司群治疗的患者可继续使用Abemaciclib或安慰剂。
有效性和安全性评估
在随机化分组前28天内，根据RECIST1.1，采用CT或MRI测量肿瘤病灶大小，评估肿瘤基线状态，以后每8周（第1年）、每12周（1年后）或临床进展的2周内重新评估。患者在基线状态进行骨扫描，以后每6个治疗周期复查。在第1,15天（第一周期）和第1天（以后周期）进行血常规和血液化学检测。
不良事件（AEs）需在首诊和之后的每次随访时做出评价，并根据国际癌症学会共同术语标准4.0进行记录和分级。按严重程度和是否与试验药物有关对AEs进行分类。
结果
主要研究终点为研究者评估的PFS，是从随机化分组开始到出现病情进展或因任何原因死亡的时间。关键的次要研究终点包括ORR(CR与PR所占比之和)、反应持续时间(CR或PR至出现PD或死亡的时间）、CBR、安全性和耐受性。其他在本分析中未报道的次要研究终点有OS、生活质量评价和药物代谢动力学。
统计分析
研究旨在比较Abemaciclib联合氟维司群与安慰剂联合氟维司群之间的PFS差异。初始计划招募450位患者纳入意向治疗（intent-to-treat,ITT）人群。然而，在双盲药物的起始剂量从200mg降至150mg后，样本量增至630，以确保至少450位患者的起始剂量为150mg。研究者评估的PFS的初步统计分析在ITT人群中进行，包括了所有患者而不考虑起始剂量。敏感性分析计划（1）只针对起始剂量150mg的患者（2）基于盲法的独立评估中心确定进展。
主要研究终点研究者评估的PFS，采用对数秩检验进行评估，按转移部位和ET耐药进行分层。最后分析计划在378个PFS事件时进行，将有约90%的效力得出HR0.703（单侧检验a=0.025），相应的对于对照组的6.5个月,中位PFS可延长2.75个月。一次有效的中期分析计划在70%的PFS事件时进行。采用分层测试次方法，保持次要研究终点OS的a控制。
采用比值比评估和Cochran-Mantel-Haenszel检验比较两种终点的发生率。采用双侧P值比较不同治疗组的疗效和检验不同亚组因素之间的交互作用。采用探索性的混合模型分析法比较肿瘤大小随时间的变化。除非特别注明，所有假设检验为双侧，取值为0.05，可信区间为95%。对所有接受至少一个剂量研究药物的患者进行安全性评估（例如：安全人群），使用SAS（9.2版及以上）进行统计分析。
结 果
患者
从2014年8月7日至2015年12月29日，669名患者随机纳入Abemaciclib联合氟维司群（n=446）或安慰剂联合氟维司群（n=223；图1）治疗组。2017年2月14日终止采集数据。患者有平衡的基线特征(表1)。基线状态下，337位患者(55.8%)存在内脏转移，180位（26.9%）存在单纯骨转移。169位患者（25.3%）存在原发内分泌耐药，18位（2.7%）为局部晚期疾病，140位（20.9%）为孕激素受体阴性。大多数患者在接受内分泌治疗进展后入组试验（8.8%的患者在完成辅助ET后12个月内病情进展）。
治疗
终止采集数据后，Abemaciclib组的170位患者（38.1%）和安慰剂组的45位患者（20.2%）继续接受研究药物治疗。Abemaciclib组和安慰剂组的中位治疗周期分别为15个和9个。在方案更改必须减少剂量之前，接受200mgAbemaciclib患者（n=121；27.4%），在减少剂量或终止治疗前的中位治疗时间为34天。Abemaciclib组和安慰剂组的剂量强度分别为273.1mg/d和298.2mg/d。
Abemaciclib组和安慰剂组中因AEs停止用药的患者分别为70例(15.9%)和7例(3.1%)。Abemaciclib组和安慰剂组中因AEs减少用药剂量的患者分别为189例(42.9%)和3例(1.3%)。Abemaciclib组和安慰剂组中因AEs暂停用药的患者分别为229例(51.9%)和26例(11.7%) 。
疗效
ITT人群中，共379个PFS事件（疾病进展或死亡）发生(Abemaciclib组,n=222,49.8%；安慰剂组,n=157,70.4%)。中位随访时间为19.5个月。Abemaciclib组和安慰剂组中位PFS分别为16.4个月和9.3个月（HR,0.553;95%CI;0.449～0.681;P<0.001;图2A）。双盲的中心分析证明了一致的PFS（HR,0.460;95%CI;0.363～0.584;P<0.001;图2b）。仅包括起始剂量变化后入组患者的敏感性分析结果与ITT人群分析结果（HR,0.588;95%CI;0.485～0.754）一致。Abemaciclib联合氟维司群，在所有亚组中均显示提高PFS(图3)。
ITT人群中，Abemaciclib组和安慰剂组的ORR分别为35.2%(95%CI,30.8%～39.6%)和16.1%(95%CI,11.3%～21.0%)(P<0.001;表2)。其中包括Abemaciclib组14例CRs(3.1%)和安慰剂组1例CRs（0.4%）。Abemaciclib组和安慰剂组的治疗反应均是持续的，12个月持续反应率分别为67.8%和66.9%。Abemaciclib组的中位持续反应时间尚未达到，90例患者(57.3%)在数据分析阶段仍继续接受治疗。Abemaciclib组和安慰剂组中有可测量病灶的患者ORR分别为48.1%(95%CI,42.6%～53.6%)和21.3%(95%CI,15.1%～27.6%）（P<0.001）。
另外，探索性地分析了肿瘤大小随时间变化的规律。12个治疗周期后，Abemaciclib组和安慰剂组的肿瘤大小平均变化程度分别为−62.5%和−32.8%(图4)。Abemaciclib组和安慰剂组的CBR分别为72.2%(95%CI,68.0%～76.4%)和56.1%(95%CI,49.5%～62.6%;P<0.001)。Abemaciclib组的PD的最佳反应率低于安慰剂组(9.0% vs20.2%)。截至终止数据采集为止，OS结果还不成熟， Abemaciclib组和安慰剂组的死亡人数分别为85 (19.1%)和48 (21.5%)。
安全性
在安全性测试人群中（Abemaciclib组,n=441;安慰剂组,n=223），最常见的不良事件为腹泻、中性粒细胞减少、恶心、疲乏和腹痛(表3)。不良事件的严重程度主要1级和2级。Abemaciclib组报道了6位患者出现中性粒细胞减少性发热。这些患者中，1例为2级非发热性中性粒细胞减少而被误编为中性粒细胞减少性发热，1例患者在停用Abemaciclib 53天后出现中性粒细胞减少性发热，在出现此不良事件前，患者已经接受了试验后的紫杉醇化疗。其余4例的中性粒细胞减少性发热与严重感染（≧3级）无关。两组的粒细胞集落刺激因子使用率均较低(附表 A1,在线查看)。不管相关性如何，Abemaciclib组的感染事件发生率高于安慰剂组(42.6% vs 24.7%)，不过感染严重程度主要为1级和2级（Abemaciclib组和安慰剂组发生≥Ⅲ级感染的比例分别为6.6%和3.6%）。
严重不良事件（SAEs）在Abemaciclib组和安慰剂组的发生率分别为22.4%和10.8%。可能与药物相关的SAEs在Abemaciclib组和安慰剂组的发生率分别为8.8%和1.3%，最常见为腹泻（Abemaciclib组，1.4% vs 安慰剂组，0%）。血栓栓塞事件是最常见的SAE， Abemaciclib组和安慰剂组中分别为9例（2.0%）和1例（0.4%）。在Abemaciclib组，4例患者发生肺栓塞，但均未导致死亡。
Abemaciclib组和安慰剂组分别有322例（73.0%）和54例（24.2%）出现1级或2级腹泻。相比之下，3级腹泻并不常见（Abemaciclib组，n=59[13.4] vs 安慰剂组,n=1[0.4%]）。在Abemaciclib组，腹泻通常发生在第一个治疗周期（腹泻的中位发生时间为第6天）。在大多数患者中，通过应用止泻药和用药剂量调整腹泻得到有效控制。在Abemaciclib组中，14.5%患者出现起始为2级的腹泻，1.1%患者出现起始为3级腹泻，并都再次发生相同级别或更高级别的腹泻。Abemaciclib组发生腹泻的患者中，多数患者（70.1%）无需调整治疗方案（包括暂停用药、减少剂量或终止用药）。
根据中心实验室的分析，最常见的异常为血清肌酐水平的升高、白细胞和中性粒细胞减少、贫血。Abemaciclib组中出现血清肌酐水平升高的患者人数比安慰剂组大约多25%（附表A2，在线查看）。已有研究显示，Abemaciclib主要通过抑制肾小管分泌肌酐引起血清肌酐上升，不影响肾小球功能[23]。
Abemaciclib组有14例死亡(3.2%)（9例死于AEs），安慰剂组有10例死亡(4.5%)，(2例死于AEs)，死亡事件发生于患者接受治疗期间或终止治疗后30天内。在Abemaciclib组中，3例死亡(0.7%)被确认与治疗相关；2例由于未遵从粒细胞集落刺激因子使用和研究药物减量指南而死于败血症；1例死亡由病毒性肺炎所致，该患者因椎管狭窄在受用类固醇药物。
讨 论
MONARCH2研究证实：Abemaciclib，一种有效的CDK4/6抑制剂，联合氟维司群，持续给药可显著延长内分泌治疗期间进展的HR /HER2−ABC女性患者的PFS，且各亚组的获益是一致的。
MONARCH2研究评估了在新辅助或辅助内分泌治疗期间，或在辅助内分泌治疗后12个月内，或因ABC接受内分泌治疗期间出现病情进展的患者。仅8.8%的患者在接受辅助治疗后12月内出现了病情进展。由于患者不能接受过化疗或者不能接受多于一线的内分泌治疗的，相较于以往那些研究中接受内分泌治疗期间进展的晚期乳腺癌患者，该研究获得了更加同质化的研究人群[5,22,24-26]。
MONARCH2的研究人群在临床中是容易筛选出的。据我们所知，Abemaciclib联合氟维司群组的中位PFS为16.4个月，较对照组延长 PFS 7.2个月，是目前报道的接受内分泌治疗期间出现疾病进展的晚期乳腺癌中最长的[5,22,24-26]。
对于以内分泌治疗为基础的治疗来诱导肿瘤退缩来说，这一研究是不典型的，尤其对于接受内分泌治疗期间出现病情进展的患者[27]。Abemaciclib联合氟维司群显著提高ORR，其中Abemaciclib组有14例患者达到CR。Abemaciclib组的肿瘤退缩程度更显著，治疗反应是持续的（图4）。据我们所知，Abemaciclib联合氟维司群的ORR，是接受内分泌治疗期间出现疾病进展的晚期乳腺癌Ⅲ期临床研究中最高的[5,22,24-26]。Abemaciclib组中，很少数的患者在第一次影像学评估时出现疾病进展，尽管多数研究人群在接受内分泌治疗时疾病已经进展。
除了腹泻，Abemaciclib联合氟维司群的安全性与其他CDK4/6抑制剂具有广泛的一致性[5,6]。多数腹泻是低级别的，出现在第一个治疗周期，通过调整用药剂量和使用标准的止泻药可有效控制。Abemaciclib组中，其他常见的非血液学AEs包括恶心、乏力和腹痛。在其他CDK4/6抑制剂的Ⅲ期临床试验中，严重的中性粒细胞减少症较常见，是导致间歇性给药的剂量限制性毒性[5,6,28,29]。在MONARCH2研究和其他的Abemaciclib研究中，严重的中性粒细胞减少症是不常见的[4,10,30]。这可能与细胞酶联反应中，Abemaciclib作用于cyclin D1/CDK4的效力，比cyclin D3/CDK6更强有关[16]。
总之，MONARCH2研究评估了Abemaciclib（150mg/次 每天2次 持续给药）
联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群，显著提高PFS和ORR，且在内分泌治疗期间进展的HR /HER2−ABC患者中安全可耐受。因此，Abemaciclib联合氟维司群对于内分泌治疗期间进展的HR /HER2−ABC患者是一种有效的治疗方案。
AUTHORS’ DISCLOSURES OF POTENTIAL CONFLICTS OF INTEREST
Disclosures provided by the authors are available with this article at jco. org.
AUTHOR CONTRIBUTIONS
Conception and design: George W. Sledge Jr., Masakazu Toi, Xavier Pivot, Olga Burdaeva, Eva-Maria Grischke, Martin Frenzel, Ian C. Smith, Nawel Bourayou
Provision of study materials or patients: GeorgeW. Sledge Jr., Meena Okera,Peter A. Kaufman, Han Koh, Eva-Maria Grischke, Antonio Llombart-Cussac
Collection and assembly of data: George W. Sledge Jr., Masakazu Toi, Patrick Neven, Joohyuk Sohn, Kenichi Inoue, Meena Okera, Norikazu Masuda, Peter A. Kaufman, Han Koh, Martin Frenzel, Yong Lin, Susana Barriga, Ian C. Smith, Nawel Bourayou
Data analysis and interpretation: George W. Sledge Jr., Masakazu Toi,Patrick Neven, Xavier Pivot, Norikazu Masuda, Peter A. Kaufman, Martin Frenzel, Yong Lin, Susana Barriga, Ian C. Smith, Nawel Bourayou, Antonio Llombart-Cussac
Manuscript writing: All authors
Final approval of manuscript: All authors
Accountable for all aspects of the work: All authors
REFERENCES
1. Lobbezoo DJ, van Kampen RJ, Voogd AC, et al: Prognosis of metastatic breast cancer subtypes: The hormone receptor/HER2-positive subtype is associated with the most favorable outcome. Breast Cancer Res Treat 141:507-514, 2013
2. Rugo HS, Rumble RB, Macrae E, et al: Endocrine therapy for hormone receptor-positive metastatic breast cancer: American Society of Clinical Oncology Guideline. J Clin Oncol 34:3069-3103, 2016
3. Milani A, Geuna E, Mittica G, et al: Overcoming endocrine resistance in metastatic breast
cancer: Current evidence and future directions. World J Clin Oncol 5:990-1001, 2014
4. Dickler MN, Tolaney SM, Rugo HS, et al: MONARCH1: Results from a phase II study of abemaciclib, a CDK4 and CDK6 inhibitor, as monotherapy, in patients with HR /HER2- breast cancer, after chemotherapy for advanced disease. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 510)
5. Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al: Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): Final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 17: 425-439, 2016
6. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al: Ribociclib as first-line therapy for HR-positive, advanced breast cancer. N Engl J Med 375:1738-1748, 2016
7. Lukas J, Bartkova J, Bartek J: Convergence of mitogenic signalling cascades from diverse classes of receptors at the cyclin D-cyclin-dependent kinasepRb-controlled G1 checkpoint. Mol Cell Biol 16:6917-6925, 1996
8. Altucci L, Addeo R, Cicatiello L, et al: 17betaEstradiol induces cyclin D1 gene transcription p36D1-p34cdk4 complex activation and p105Rb phosphorylation during mitogenic stimulation of G(1)- rrested human breast cancer cells. Oncogene 12:2315-2324, 1996
9. Bartkova J, Lukas J, Muller H, et al: Cyclin D1 ¨ protein expression and function in human breast cancer. Int J Cancer 57:353-361, 1994
10. Patnaik A, Rosen LS, Tolaney SM, et al: Efficacy and safety of abemaciclib, an inhibitor of CDK4 and CDK6, for patients with breast cancer, non–small cell lung cancer, and other solid tumors. Cancer Discov 6:740-753, 2016
11. Matsushime H, Ewen ME, Strom DK, et al: Identification and properties of an atypical catalytic subunit (p34PSK-J3/cdk4) for mammalian D type G1 cyclins. Cell 71:323-334, 1992
12. Meyerson M, Harlow E: Identification of G1 kinase activity for cdk6, a novel cyclin D partner. Mol Cell Biol 14:2077-2086, 1994
13. Anders L, Ke N, Hydbring P, et al: A systematic screen for CDK4/6 substrates links FOXM1 phosphorylation to senescence suppression in cancer cells. Cancer Cell 20:620-634, 2011
14. Zou X, Ray D, Aziyu A, et al: Cdk4 disruption renders primary mouse cells resistant to oncogenic transformation, leading to Arf/p53-independent senescence. Genes Dev 16:2923-2934, 2002
15. Gelbert LM, Cai S, Lin X, et al: Preclinical characterization of the CDK4/6 inhibitor LY2835219: In-vivo cell cycle-dependent/independent anti-tumor activities alone/in combination with gemcitabine. Invest New Drugs 32:825-837, 2014
16. Lallena MJ, Boehnke K, Torres R, et al: In-vitro characterization of abemaciclib pharmacology in ER breast cancer cell lines. Cancer Res 75, 2015 (15suppl; abstract nr 3101)
17. Pfizer: Ibrance package insert. http://labeling. pfizer.com/ShowLabeling.aspx?id=2191
18. Novartis Pharmaceuticals: Kisqali package insert.
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ label/2017/209092s000lbl.pdf
19. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al: New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 45:228-247, 2009
20. Cardoso F, Costa A, Norton L, et al: ESO-ESMO 2nd international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC2). Breast 23:489-502, 2014
21. Cardoso F, Costa A, Norton L, et al: ESOESMO 2nd international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC2). Ann Oncol 25: 1871-1888, 2014
22. Di Leo A, Jerusalem G, Petruzelka L, et al: Results of the CONFIRM phase III trial comparing fulvestrant 250 mg with fulvestrant 500 mg in postmenopausal women with estrogen receptorpositive advanced breast cancer. J Clin Oncol 28: 4594-4600, 2010
23. Tolaney SM, Lam AQ, Mukundan S, et al:Analysis of renal function in MONARCH 1: A phase 2 study of abemaciclib, a CDK4 & 6 inhibitor, as monotherapy, in patients with HR /HER2- breast cancer, after chemotherapy for Metastatic Breast Cancer (MBC). Cancer Res 77, 2017 (4 suppl; abstract nr P6-15-01)
24. Yardley DA, Noguchi S, Pritchard KI, et al: Everolimus plus exemestane in postmenopausal patients with HR( ) breast cancer: BOLERO-2 final progression-free survival analysis. Adv Ther 30:870-884, 2013 [Erratum: Adv Ther 31:1008-1009, 2014] 25. American Association for Cancer Research:PI3K Inhibitor Improves PFS in BELLE-2 Trial. Cancer Discov 6:115-116, 2016
26. Di Leo A, Seok Lee K, Ciruelos E, et al: BELLE-3: A phase III study of buparlisib fulvestrant in postmenopausal women with HR , HER2–, aromatase inhibitor-treated, locally advanced or metastatic breast cancer, who progressed on or after mTOR inhibitor-based treatment. Cancer Res 77, 2017 (4suppl; abstract nr S4-07)
27. Bergh J, Jonsson PE, Lidbrink EK, et al: FACT: ¨An open-label randomized phase III study of fulvestrant and anastrozole in combination compared with anastrozole alone as first-line therapy for patients with receptor-positive postmenopausal breast cancer. J Clin Oncol 30:1919-1925, 2012
28. Flaherty KT, Lorusso PM, Demichele A, et al: Phase I, dose-escalation trial of the oral cyclindependent kinase 4/6 inhibitor PD 0332991, administered using a 21-day schedule in patients with advanced cancer. Clin Cancer Res 18:568-576,2012
29. Juric D, Campone M, Ismail-Khan R, et al:Phase Ib/II study of LEE011 and BYL719 and letrozole in ER , HER2– breast cancer: Safety, preliminary efficacy and molecular analysis. Cancer Res 75, 2015 (9 suppl; abstract nr P5-19-24)
30. Hurvitz S, Abad MF, Rostorfer R, et al: Interim results from neoMONARCH: A neoadjuvant phase II study of abemaciclib in postmenopausal women with HR /HER2- breast cancer. Ann Oncol 27, 2016(suppl_6; abstract LBA13)
J Clin Oncol 35:2781-2789. © 2017 by American Society of Clinical Oncology
联系客服
