作者：许剑民, 朱德祥
文章来源：中华消化外科杂志, 2022, 21(6)
摘要
结直肠癌术前治疗分为初始可切除的新辅助治疗和初始不可切除的转化治疗。在局部进展期直肠癌中，新辅助放化疗或放疗基础上，增加同步化疗强度，或将术后辅助化疗提至术前，或联合免疫治疗，可增加病理学降期，有助于器官保留，改善患者生存。在局部进展期结肠癌中，新辅助化疗可提高手术效果。在可切除结直肠癌肝转移患者中，推荐合并不良预后因素的患者采用新辅助化疗，是否联合靶向治疗仍存在争议。而在初始不可切除结直肠癌肝转移患者中，分子分型指导下，选择化疗，尤其是三药化疗，联合靶向治疗，有望获得更高的客观反应率和转化切除率，从而接受转化手术切除，改善长期生存。此外，针对错配修复缺陷和微卫星高度不稳定转移性结直肠癌患者，程序性死亡［蛋白］-1单克隆抗体治疗和（或）细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4单克隆抗体已成为标准一线治疗方案。
我国结直肠癌发病率和病死率呈快速上升趋势，在沿海大中城市已成为消化道最常见新发恶性肿瘤，严重威胁人民健康。目前根治性手术切除仍是治愈结直肠癌最有效的治疗手段，且部分患者术后可获得治愈。因此，推荐多学科团队模式下制订以手术为核心的综合治疗方案。结直肠癌术前治疗分为两大类：（1）初始可切除结直肠癌，采用新辅助治疗。（2）初始不可切除结直肠癌，采用转化治疗即经过综合治疗，转化为可切除，再行手术治疗。笔者从这两方面进行深入阐述。
一、可切除结直肠癌的新辅助治疗
（一）无远处转移直肠癌的新辅助治疗
1.新辅助放化疗、新辅助放疗、新辅助化疗
国内外诊断与治疗指南均推荐≥T3期或淋巴结转移阳性的中低位直肠癌接受新辅助放疗或放化疗。放疗作用于局部使肿瘤降期，可分为长程放疗和短程放疗。长程放疗常联合化疗，总剂量为45.0~50.4 Gy，辅以5-氟尿嘧啶或卡培他滨为主的化疗，且多在放化疗治疗结束后6~8周行直肠癌根治术。在间隔期进行含奥沙利铂的双药方案化疗，可以在术前杀灭微转移灶预防术后远处转移，还能提高放疗敏感性，增加疾病控制。短程放疗是指针对直肠肿瘤位置及淋巴引流区5 d总剂量25 Gy的放疗，多在放疗后1周内行根治术。短程放疗较长程放疗联合放化疗更少出现急性不良反应，但短程放疗不能使肿瘤降期，而且短程放疗后再手术的晚期并发症发生率较高。
对于保留肛门括约肌有困难的患者，新辅助放化疗期间增加同步化疗强度，有助于提高肿瘤退缩率。FOWARC研究结果显示：新辅助放化疗期间使用mFOLFOX6（奥沙利铂 亚叶酸钙 5-氟尿嘧啶）化疗方案，可使病理学完全缓解（pathological complete response，pCR）率从单纯5-氟尿嘧啶组的14.0%增加至27.5%。CinClare研究结果也显示：新辅助放化疗中联合卡培他滨和伊立替康，可将pCR率从对照组的15%增加至试验组的30%。治疗期间需要关注化疗相关不良反应。此外，FOWARC研究还纳入单纯mFOLFOX6新辅助化疗组，发现未接受放疗患者与接受放疗患者比较，虽然pCR率偏低，但局部复发和长期生存比较，差异无统计学意义，因此可以让部分患者避免接受放疗。
2.全程新辅助治疗（total neoadjuvant treatment，TNT）
局部进展期直肠癌新治疗模式TNT逐渐被研究者重视，将直肠癌术后辅助化疗提至术前，即术前进行新辅助化疗和同步放化疗，有利于病理学降期，有助于器官保留，还可作用于隐匿的微转移病灶，获得更好的生存结局。TNT根据化疗与放疗的时间顺序，分为诱导化疗和巩固化疗两型。
有多项研究在短程放疗基础上序贯巩固化疗。POLISH Ⅱ研究将患者随机分入短程放疗 FOLFOX巩固化疗3个周期 手术组和长程放化疗 手术组，结果显示：两组主要研究终点R0切除率及pCR率、总生存比较，差异均无统计学意义。北欧RAPIDO研究结果显示：短程放疗 全剂量巩固化疗6~9个周期 手术组与对照组长程放化疗 手术 辅助化疗治疗组比较，疾病相关治疗失败率从30.4%显著降低至23.7%，远处转移发生率从26.8%降低至20.0%，而pCR率是对照组的2倍。国内多中心STELLAR研究头对头比较短程放疗序贯巩固化疗4个周期和同步放化疗，再接受手术治疗和辅助化疗，结果显示：两组患者3年无疾病生存率分别为64.5%和62.3%（P <0.001），而3年总生存率分别为86.5%和75.1%（P =0.033）。上述研究结果均表明对于中低位局部进展期直肠癌患者，短程放疗序贯化疗可作为标准同步放化疗的替代方案。
除了在短程放疗基础上序贯巩固化疗，还有研究在长程放化疗基础上增加诱导化疗。PRODIGE 23研究在长程放化疗 手术 术后mFOLFOX6辅助化疗12个周期的基础上，将术后辅助化疗的半数6个周期移到术前，并增加为三药mFOLFIRINOX（伊立替康 奥沙利铂 亚叶酸钙 氟尿嘧啶）方案进行诱导化疗，达到主要终点TNT组3年无疾病生存率显著优于放化疗组（75.7%比68.5%，P =0.034），而pCR率从12.1%上升至27.8%，术后化疗>3级不良反应率从74.1%下降至44.4%。因此，研究者认为术前三药方案诱导化疗，具有较好的耐受性和较高的pCR率，且安全性可接受。
此外，德国CAO/ARO/AIO-12研究头对头对比诱导化疗 放化疗和放化疗 巩固化疗，随后均接受手术治疗，结果显示：先行放化疗的巩固化疗组pCR率更高，且放化疗依从性更好，放化疗期间不良反应更低，但两组长期肿瘤学结果比较，差异无统计学意义。
3.新辅助免疫治疗
PD-1单克隆抗体等免疫治疗在错配修复缺陷（mismatch repair deficient，dMMR）和微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）实体瘤治疗中展现出良好疗效。
★
联系客服
