本文刊于 中国实用妇科与产科杂志
2017年7月 第33卷 第7期
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作者：连岩，王谢桐
作者单位：山东省妇幼保健院妇产科 山东大学附属省立医院妇产科，国家卫计委生育调控技术重点实验室
摘要：汉族人群遗传性易栓症以蛋白C或蛋白S缺乏为主，抗凝血酶缺乏少见，罕见凝血因子ⅤLeiden（FⅤL）突变及PGM突变。遗传性易栓症增加妊娠期血栓栓塞性疾病的风险，是胎盘介导的妊娠并发症的协同性促进因素，而不是主要病因。如果已经明确具有进行治疗的指征，没有必要再行遗传性易栓症的筛查；如果病因不明，而遗传性易栓症筛查的阳性结果可能会影响治疗决策时，筛查或许是有用的。现有证据仅表明，预防性应用低剂量阿司匹林可以减少子痫前期复发。低分子肝素是否能改善胎盘介导的妊娠并发症的再发风险，单中心和多中心研究的结论并不一致。虽然缺乏有力的证据支持，目前仍建议对具有胎盘介导的妊娠并发症病史的遗传性易栓症患者进行选择性、个体化抗凝治疗。
关键词：遗传性易栓症；妊娠期；筛查；抗凝治疗
易栓症（thrombophilia）是指存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷，或者存在获得性危险因素而具有高血栓栓塞倾向。易栓症的血栓栓塞类型主要为静脉血栓栓塞症（VTE），也可能与不良妊娠结局有关。在遗传性易栓症中，凝血因子Ⅴ Leiden（FⅤL）突变是最常见的，其次为凝血酶原基因（PGM）突变，蛋白S（PS）缺乏，蛋白C（PC）缺乏和抗凝血酶缺陷，其他还包括异常纤维蛋白原血症、异常纤溶酶原血症、组织型纤溶酶原活化物（t-PA）缺乏、纤溶酶原活化、高同型半胱氨酸血症等。遗传性易栓症与胎盘介导的不良妊娠结局的关系、遗传性易栓症的筛查以及预防性抗凝治疗对妊娠结局的改善作用，尚存很多争议。
1 妊娠期凝血因子的生理性变化
妊娠期间，由于凝血因子的变化而呈现高凝状态：妊娠中期及晚期活化蛋白C抵抗；总蛋白S抗原和游离蛋白S抗原减少，导致蛋白S活性降低；纤维蛋白原和凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ和Ⅹ增加；纤溶活性抑制剂、凝血酶可激活的纤溶抑制物（TAFI）、纤溶酶原激活物抑制剂1型（PAI-1）和2型（PAI-2）水平及活性增加。抗凝治疗也会影响检查结果，肝素诱导AT水平下降，华法林降低蛋白C和蛋白S浓度。
活化蛋白C抵抗（activated protein C resistance，APCR）是指在健康人血中加入外源性活化蛋白C后，部分凝血活酶时间（APTT）延长，因为活化凝血因子Ⅴ及Ⅷ被APC所灭活；某些患者的APTT并不能因为加入APC而延长，证明有一种APC抵抗现象存在。此外APCR可由其他原因引起，如抗磷脂综合征患者，获得性APCR是诱发血栓形成的重要原因，可能通过对蛋白C、蛋白S、血栓调节因子或血小板磷脂系统的作用导致了APCR现象。
2 遗传性易栓症检查指标
在遗传性易栓症中，形成易栓症的遗传因素存在着显著的人种差异［1］。在汉族人群中蛋白C、蛋白S和AT的缺乏是易栓症最为重要的遗传学指标，VTE患者中三种抗凝蛋白缺陷大约占50%。而在高加索人群中，FⅤL突变和PGM突变占VTE患者50%以上，遗传性抗凝蛋白缺陷仅为10%～15%。在西方健康人群中，FⅤL突变、PGM突变、AT、PC和PS缺陷的患病率分别为3%～7%、2%～3%、0.2%～0.5%、0.2%～0.4%和0.03%～0.21%。国内文献报道，根据抗凝蛋白活性的检测结果，受试人群中PC、PS和AT缺乏的检出率分别为1.15%、1.49%和2.29%［2］。
2.1 凝血因子Ⅴ Leiden 突变 凝血因子Ⅴ（FⅤ）基因定位于染色体1q21-25，第1691位核苷酸发生的G-A错义突变，即Leiden突变，导致FⅤa不易被裂解失活而发生活化蛋白C抵抗。
FⅤL为常染色体显性遗传，分为杂合型和纯合型两种表现型，纯合型较杂合型的血栓形成风险更高。FⅤL在白种人中发生率为5%～22%，徐勇等［3］报道在中国妇女中，复发性流产与APCR和3种FⅤ的基因多态性没有关联。在国人静脉血栓患者和健康献血者研究中没有发现FⅤL突变。
2.2 凝血酶原G20210A突变 凝血酶原基因定位于11p11-q12，第20210位核苷酸的G-A突变，使得mRNA的稳定性增加和翻译效率的提高，从而增加了凝血酶原水平。在非高加索人群中罕见。在国人静脉血栓患者和健康献血者中也没有发现凝血酶原G20210A突变。
2.3 蛋白C缺乏、蛋白S缺乏 PC和PS均属于在肝脏合成的维生素K依赖性糖蛋白。PC基因定位于染色体2q13-q14，其突变包括插入/缺失、错义突变和点突变，可导致蛋白合成的提前终止或影响蛋白空间折叠而降低了其稳定性。活化后的PC（APC）可以灭活Ⅴa和Ⅷa（活化的FⅤ和FⅧ）。
PS基因定位于3p11.1-3q11.2。由于蛋白C抗凝作用依赖于PS，蛋白S缺乏与高凝有关。蛋白S也可不依靠蛋白C直接抑制凝血因子Ⅹ酶复合物和凝血酶原酶，与组织因子途径抑制剂进一步抑制因子Ⅹa活性。LMWH可以增强其非蛋白C依赖的抗凝作用。
这两种抗凝蛋白均是常染色体显性遗传。临床检测其蛋白活性，可以是数量缺乏或功能缺陷。
2.4 AT缺乏 导致AT缺乏的基因突变有80余种，包括点突变、基因插入或缺失突变，绝大多数为常染色体显性遗传。AT能抑制FⅨa、FⅩa、FⅪa、FⅫa活性，该过程能被肝素明显促进。抗凝血酶缺乏致血栓性较高但罕见。
2.5 亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677T突变和高同型半胱氨酸血症 亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因定位于1p36.3，其催化区域的第677位核苷酸可发生C-T突变。MTHFR的缺乏或功能异常可引起高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinaemia）。高同型半胱氨酸血症造成内皮损伤和功能异常、剌激血管平滑肌细胞增生、破坏机体凝血和纤溶系统，影响脂质代谢等，使机体处于血栓前状态。
获得性高同型半胱氨酸血症最常见的原因是食物中缺乏同型半胱氨酸代谢中必需的辅助因子，如维生素B12、叶酸或维生素B6。
2.6 异常纤维蛋白原血症 纤维蛋白原基因定位于4q23-32，其β链基因有多个突变位点，纤维蛋白原基因多态性可引起血浆纤维蛋白原水平增高，高纤维蛋白原血症可作为易栓性疾病的独立风险因素，遗传性异常纤维蛋白原血症可引起妊娠并发症。
2.7 纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）基因多态性 PAI-1基因定位于染色体7q21.2-q22，PAI-1基因启动子区第675位核苷酸上一个G（鸟嘌呤）的插入/缺失（4G/5G）多态性与血浆PAI-1水平有关，其在4G/4G、4G/5G、5G/5G基因型个体中递减。PAI-1基因4G/4G突变与多种常见的血栓栓塞性疾病的发生密切相关。在汉族人群中已确认存在与低纤溶状态相关的PAI-1基因突变。
3 遗传性易栓症与妊娠期并发症
遗传性易栓症增加妊娠期血栓栓塞性疾病的风险，最主要的是深静脉血栓形成和肺栓塞，动脉血栓形成罕见。遗传性易栓症是否导致胎盘介导的妊娠并发症，尚存在争议，目前更倾向于遗传性易栓症是胎盘介导的妊娠并发症的协同性促进因素，而不是主要病因。FⅤL突变、PGM突变发生于高加索人群，是妊娠相关血栓性疾病的高风险缺陷，独立于血栓形成的阳性家族史，但因在汉族人群中罕见，本文不对此进行讨论。
3.1 静脉血栓栓塞 妊娠期的特殊生理变化使得静脉血栓栓塞的发生风险增大，然而妊娠相关的静脉血栓栓塞绝对风险仍然很低，约为0.1%。妊娠期间发生VTE的女性，约30%具有遗传性易栓症。
严重蛋白C或S缺乏症患者血栓栓塞风险为1%左右，35岁以下者为0.7%；轻度缺乏者VTE绝对风险为0.3%～0.5%。高同型半胱氨酸水平也是VTE或动脉血栓形成的风险因素，但影响较低。亚甲基四氢叶酸还原酶基因的纯合子是血浆同型半胱氨酸水平轻度升高的常见原因，随着备孕及妊娠期女性常规补充含有叶酸的多种维生素以减少神经管缺陷的风险，这种风险已经进一步降低。流行病学研究显示，MTHFR多态性（C677T，A1298C）纯合子在妊娠期不增加VTE的风险。
3.2 胎盘介导的妊娠并发症 胎盘介导的妊娠并发症，包括早期复发性流产、晚期妊娠丢失、早发型子痫前期、胎儿生长受限和胎盘早剥，具有相似的微观或宏观的血栓形成的病理过程。再次复发风险较高。Kupferminc等［4］认为，胎盘介导的妊娠并发症中约65%的患者具有某种形式的血栓形成倾向。已证实获得性易栓症如抗磷脂综合征与胎盘介导的并发症有关联，由此推论遗传性易栓症也与这些并发症有关。在回顾性研究中发现遗传性易栓症和胎盘介导的并发症存在关联，但是不同研究结论并不一致，且在大多数前瞻性研究中没有得到证实。目前缺乏强有力和一致的证据基础。现有的证据表明遗传性易栓症对胎盘介导的并发症影响轻微，绝对风险增加并不显著，是胎盘介导的并发症的协同促成因素，而不是主要原因。
3.2.1 胎儿丢失 大多数的大样本前瞻性研究认为遗传性易栓症和早期或晚期胎儿丢失之间没有关联，而病例对照和回顾性队列研究大多认为遗传性易栓症与胎儿丢失，特别是晚期胎儿丢失存在关联。
一项包括31个病例对照、队列和横断面研究的荟萃分析发现：蛋白S缺乏与晚期非复发性胎儿丢失相关（OR 7.39，95%CI 1.28～42.6），但与早期复发性胎儿丢失的相关性不明显（OR 14.7，95%CI 0.99～218）［5］。欧洲潜在血友病群体（EPCOT）［6］评估了843名遗传性易栓症的妇女，胎儿丢失的总体发生率增加（早期流产为29.4%，晚期妊娠死胎为23.5%）。有统计学意义的是晚期妊娠死胎（OR 3.6，95% CI 1.4～9.4）。多种遗传缺陷共存的女性死产率为14.3%（95%CI 2.4～86.0），提示剂量反应效应。不同遗传性易栓症晚期妊娠死胎的OR值分别为：AT缺陷5.2（95%CI 1.5～18.1）、蛋白C缺乏2.3（95%CI 0.6～8.3）、蛋白S缺乏3.3（95%CI 1.0～11.3）。在早期流产方面，除了AT缺乏症，蛋白C或S缺乏与流产之间无统计学意义的显著关联。提示与早期胎儿丢失相比，遗传性易栓症和孤立的晚期胎儿丢失之间存在更强的关联。
Roberson［7］的系统评价表明蛋白S缺乏与晚期妊娠丢失存在显著的关联（OR 20.1，95% CI 3.70～109.15），但因可信区间过宽，尚不足以得出最后的结论。妊娠丢失与蛋白C缺乏无关。
3.2.2 胎儿生长受限 Meta分析表明蛋白S缺乏与胎儿生长受限（OR 10.2，95%CI 1.1～91.0）之间存在联系，但与蛋白C缺乏无关［8］。但这些研究样本较小，尚不足以得出最后的结论。
3.2.3 子痫前期 MTHFR C677T基因纯合突变与子痫前期存在微弱关联，但未在前瞻性研究中得到证实。荟萃分析提示蛋白S缺乏（OR 12.7，95%CI 4～39.7）和蛋白C缺乏（OR 21.5，95%CI 1.1～414.4）与子痫前期/子痫存在关联［8］。在一般人群中PAI-1多态性（4G/5G）的流行率非常高（约50%），并且这些个体中20%～25%对于所谓的4G /4G“血栓形成”基因型是纯合的。后者可以使PAI-1水平升高2～3倍，在代谢综合征患者和ACE基因中具有D/D基因型的患者中甚至更高。相关研究认为PAI-1多态性（4G/5G）与子痫前期和其他不良妊娠结局相关，但是现有研究具有许多局限性，缺乏有力的证据，并且没有有效的方法对高危人群进行临床干预。
3.2.4 胎盘早剥 高同型半胱氨酸血症可能与复发性胎盘早剥相关，但是并未证实基因MTHFR多态性与胎盘早剥之间的关联。
3.2.5 胎儿血栓形成 个案报道，胎儿的遗传性易栓症可以导致不良的临床后果，如流产、胎儿生长受限、早产、胎儿新生儿的围产期脑卒中和脑性麻痹。
4 遗传性易栓症的筛查
遗传性易栓症与胎盘介导的妊娠并发症的关系存在争议，虽然没有一致的证据证明妊娠期筛查和治疗的益处，但由于这些不良结局，如胎儿丢失、子痫前期、胎儿生长受限以及胎盘早剥，常是病因不明且存在复发风险，临床医生仍倾向于应对高危人群进行遗传性易栓症的筛查。
筛查血栓形成倾向是有争议的。目前没有强有力的证据来建议，如何选择检测人群及最优检测方法筛查遗传性易栓症。
建议以下情况考虑筛查：（1）非再发危险因素（如骨折、手术和长期制动）相关的血栓病史。这类患者如有易栓症且未经治疗，再发风险是16%（OR 6.5；95%CI 0.8～56.3）。（2）一级亲属（父母或兄妹）易栓症高风险［9］。
对于以下情况，通常不建议常规筛查易栓症：复发性胎儿丢失或胎盘早剥的妇女不推荐筛查易栓症，尽管这些情况可能会有一定关联，但没有足够的临床证据表明预防应用依诺肝素或低分子肝素可以防止复发。胎儿生长受限或子痫前期等产科并发症的易栓症筛查和治疗证据也不充足。但作者的多年临床工作认为，对于这几种不良结局妊娠，如果有明确进行治疗的指征时，筛查是没有必要的；但若病因不明，遗传性易栓症筛查的阳性结果可能会影响治疗决策时，筛查或许是有用的，临床建议的易栓症筛查指标：由于汉族人群罕有FⅤL突变、PGM突变，因此不推荐在国内筛查。推荐筛查抗凝血酶、蛋白S缺乏和蛋白C缺乏。对患者实验室筛查的时间应在血栓事件6周以后，而且是非妊娠期、未进行抗凝或激素治疗的情况下进行。非妊娠期游离蛋白S抗原水平小于55%者需要进行随访，其水平持续小于55%的可以认为是蛋白S缺乏。在妊娠期间，蛋白S活性值是否具有诊断意义不确定，但是在中期和晚期妊娠分别可以使用小于30%、小于24%做为游离蛋白S的截断值。由于MTHFR C677T杂合突变或纯合突变都与不良妊娠结局缺乏关联，也没有增加静脉血栓栓塞的风险，不推荐筛查MTHFR基因突变或空腹同型半胱氨酸水平［1，10］。
5 遗传性易栓症的妊娠期抗凝治疗
已经证明小剂量阿司匹林和低分子肝素（LMWH）可以增加抗磷脂综合征的活产率，但在有遗传性易栓症的妊娠并发症中的治疗作用并不十分确定。由于低分子肝素临床应用较为安全，基于其生物合理性和源自抗磷脂综合征治疗有效的推断，这些治疗方法已经用于不良妊娠结局高风险妇女的干预，在胎盘介导的妊娠并发症患者中使用肝素的证据不断增加。
5.1 低分子肝素治疗的生物合理性 生物学研究已经表明，LMWH发挥疗效的机制复杂［6］，除了通过与抗凝血酶交互作用抗凝外，对胎盘还有其他益处：包括增加组织因子途径抑制因子，增加子宫内膜内皮在抗磷脂抗体抑制下的血管再生，减少细胞滋养细胞凋亡，免疫系统调节，减少补体激活和血小板聚集。产科医生对具有不良妊娠结局史女性，尤其是复发性流产和前次不明原因死胎者，用预防剂量的低分子肝素进行治疗，这些应用可能是基于易栓缺陷的实验室证据或者是受累妊娠胎盘病理发现了血栓改变。LMWH治疗对于抗磷脂综合征相关的复发性流产以及IVF反复植入失败的患者有效，也为LMWH用于治疗遗传性易栓症所致的妊娠并发症提供了参考。LMWH治疗必须在早期妊娠开始，最好是妊娠6周内，在初级滋养层侵袭完成之前，治疗在滋养细胞侵袭肌层的第二阶段完成前（18周妊娠）依然有益。
5.2 预防VTE的抗凝治疗 对于无症状的遗传性易栓症女性，应根据不同遗传因素与血栓形成相关的风险水平、是否存在阳性家族史，以及其他危险因素进行妊娠期及产褥期预防VTE的分层管理［11］。
阳性家族史是VTE重要危险因素。美国胸科医师学院（ACCP）建议：抗凝血酶缺乏是VTE的主要风险因素，具有阳性家族史者，建议在产前及产后进行抗凝治疗预防血栓形成；无阳性家族史者，建议产前密切观察，产后预防性抗凝治疗［12］。蛋白C或蛋白S缺乏为VTE次要风险因素，具有阳性家族史者，建议产前密切观察，产后预防性抗凝治疗；无阳性家族史者，应进行VTE临床症状和体征的个体化风险评估和监测，不建议产前及产后的常规预防性抗凝治疗。皇家妇产科学院（RCOG）指南［13］建议对抗凝血酶、蛋白C或蛋白S缺乏者，即使没有阳性家族史，也可考虑个体化产前LMWH预防性抗凝治疗；即使没有额外的风险因素，均推荐产后预防性抗凝治疗。
剖宫产增加VTE风险。虽然ACCP认为对蛋白C或蛋白S缺乏的产妇，如果没有其他危险因素，剖宫产产后也可不进行预防性抗凝治疗，对于遗传性易栓症患者，剖宫产术后常规预防性抗凝治疗更加稳妥。
VTE的风险在妊娠早期开始增加，抗凝治疗应在妊娠早期开始，要在分娩发动前12～24 h停用，停药时间取决于抗凝血剂的类型和剂量。因为VTE的产后风险高于产前风险，产后治疗给药方案应该比产前方案加强，有时产后治疗也用于没有接受产前抗凝的妇女。对于产后恶露量正常的女性，低分子肝素可以在阴道分娩后4～6 h开始，或者在剖宫产分娩后6～12 h开始。华法林治疗需要几天才能达到抗凝效果，可以在分娩后立即开始。预防性治疗建议持续至产后6周。
5.3 预防胎盘介导的妊娠并发症的抗凝治疗 对于具有胎盘介导的妊娠并发症病史的妇女，后续妊娠如何管理是困扰临床医生的问题。临床医生拿不出被前瞻性研究证明有效的治疗方法，但患者需要可能有帮助的干预措施。在这种情况下，尽管缺乏良好的证据支持，临床医生仍然应该以积极的态度去管理这些高危患者。
如前所述，关于遗传性易栓症与胎盘介导的并发症的证据基础有限。在遗传性易栓症中，除了低剂量阿司匹林可能预防子痫前期再次发生，没有其他明确有效的治疗干预措施。ACCP指南不推荐对没有前次胎盘介导的妊娠并发症病史的遗传性易栓症女性预防性使用LMWH。
由于低剂量阿司匹林（LDA）和LMWH使用安全性好、副反应相对较少，参照其在抗磷脂综合征（APS）治疗中的理论基础，临床实践中已被普遍引入遗传性易栓症的女性，用以改善不良妊娠结局。小样本非随机试验和观察性研究认为对于遗传性易栓症，预防性抗凝治疗有益，但RCT缺乏明确的证据。
基于遗传性易栓症的基因缺陷在不同种族频次不同，台湾一项研究，以蛋白S缺乏导致的复发性流产女性为研究对象，低分子肝素治疗组活产率明显增高，但是其他胎盘介导的合并症，如小于胎龄儿，并无显著改善［14］。
FRUIT试验［15］研究了139例具有遗传性易栓症和早发型子痫前期病史的女性，评价LMWH干预效果。在LMWH和LDA联合治疗的妇女中，与单独使用LDA相比，在妊娠34周前高血压疾病复发显著减少，风险降低8.7%（95%CI 1.9～15.5；P=0.012），但总体高血压疾病复发率没有变化，孕产妇及胎儿结局无差异，由于妊娠34周以前高血压疾病复发减少，仅单独使用LMWH组的产前类固醇使用量减少。
2016年柳叶刀杂志发表了一篇纳入了2000—2013年间、规模较大的使用LMWH预防胎盘介导的并发症复发的8项随机研究的Meta分析。分析显示，LMWH并没有减少胎盘介导的并发症复发：试验组14%（62/444）vs.对照组21%（95/443）［16］。
研究人群中具有遗传性或获得性易栓症的妇女时，单中心研究和多中心研究之间存在显著的异质性，在进一步的亚组分析中发现：多中心研究认为LMWH不能预防子痫前期、妊娠丢失和SGA的再次发生；而单中心研究则支持这一预防作用；多中心和单中心研究均肯定了LMWH预防胎盘早剥再发的价值。理论上推测，LMWH可以预防胎盘的梗死，从而进一步防止梗死向出血、早剥的进展。这一结论尚需进一步的多中心研究确定。
6 妊娠期遗传性易栓症的研究方向
由于胎盘介导的相关疾病发生存在复杂多因素影响，以及之前试验研究中的研究对象的异质性，在疾病过程中采用特异性方法有针对性地进一步研究，才能取得干预措施有效的更有说服力的证据。这突出了需要进一步研究潜在的疾病机制，使患者更好的分层，使用精确的医学方法，在疾病过程中使得可控的抗血栓形成干预措施用于更多的同质人群。正在进行的ALIFE 2试验［1，17］，具有更均质的患者分组，该试验是针对妊娠7周之内的，证实具有2次或更多次流产史或死胎史的遗传性血栓形成孕妇的随机试验，进行LMWH治疗加标准妊娠期监测与单独的妊娠监测。
在目前阶段，结合患者的病史和孕产史，胎盘组织病理学和其他潜在的胎盘介导的并发症的原因，仍可以考虑进行个体化抗凝治疗。
参考文献 略
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