学术进展 | 贝瑞和康进一步揭示母体CNVs是导致NIPT假阳性的重要原因

导语

无创DNA产前检测（NIPT）技术，仅需抽取10mL孕妇外周血，即可准确检测胎儿染色体非整倍体综合征，安全、简单、准确。众多临床试验及大规模临床实践证明NIPT对T21、T18、T13具有很高的检测灵敏度和特异性，至今已在临床广泛应用。然而在临床实践中也存在假阳性和假阴性的情况，探索假阳性和假阴性发生的原因，对NIPT更好的应用于临床至关重要。

 

贝瑞和康一直秉承NIPT临床应用的科学性和严谨性，近年来先后与北京协和医院、苏州市立医院等合作，开展了探索NIPT假阳性与假阴性原因的一些研究【1,2,3,4】。

在贝瑞和康与北京协和医院联合发表在《Prenatal Diagnosis》杂志（2017年4月）上的一篇名为“Contribution of maternal copy number variations to false-positive fetal trisomies detected by noninvasive prenatal testing”的文章中【5】，又进一步揭示了母体CNVs是导致NIPT假阳性的重要原因之一。

 

本研究共对112021名孕妇进行NIPT检测，781名孕妇被检测为T21、T18、T13阳性，其中563名孕妇继续接受介入性产前诊断并行核型分析以确诊，结果显示，489例为NIPT真阳性（376例T21、102例T18、11例T13），74例为NIPT假阳性（25例T21、24例T18、25例T13）。

 

为确定NIPT假阳性是否由母体CNVs导致，对74名孕妇的白细胞进行CNV-Seq（一种基于高通量测序技术的染色体拷贝数变异检测技术），结果显示，6例（8.1%，6/74）NIPT假阳性是由母体CNVs导致，其中1例T21是由母体存在2Mb染色体重复导致（21q11.2-21.1）；1例T13是由母体存在10.9Mb染色体重复导致（13q14.3-21.2）；其余4例T18分别由母体存在2.62Mb（18q21.32-21.33）、1.76Mb（18q21.2）、2.32Mb（18q21.2-21.31）及2.8Mb（18q12.3）染色体重复导致（CNV-Seq检测结果具体见table1及图1），查询已知致病性CNVs数据库显示，这些CNVs均不在其中。

 

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   图1：6例NIPT假阳性母体CNVs检测结果图

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综合之前的一项研究即8%的NIPT性染色体非整倍体假阳性是由母体性染色体CNVs变化（重复或缺失）导致【3】，本研究总结到，高达10%的NIPT三体或性染色体非整倍体假阳性是由母体CNVs导致。如果NIPT数据分析显示母体可能存在CNVs，建议对母体白细胞进行CNV-Seq，以避免NIPT受检者接受不必要的介入性产前诊断。同时研究也提到，应该开展更多探索NIPT假阳性发生原因的研究，尤其是限制性胎盘嵌合（CPM），目前仍认为是导致NIPT假阳性的重要原因。

 

 

 参考文献：

1.  Mao J, Wang T, Wang BJ, et al. Confined placental origin of the circulating cell free fetal DNA revealed by a discordant non-invasive prenatal test result in a trisomy 18 pregnancy. Clin Chim Acta. 2014 Jun 10;433:190-3.

2. Wang Y, Chen Y, Tian F, et al. Maternal mosaicism is a significant contributor to discordant sex chromosomal aneuploidies associated with noninvasive prenatal testing. Clin Chem. 2014 Jan;60(1):251-9.

3. Wang S, Huang S, Ma L,et al. Maternal X chromosome copy numbe variations are associated with discordant fetal sex chromosome aneuploidies detected by noninvasive prenatal testing.Clin Chim Acta.2015 Apr 15;444:113-6.

4.  Wang Y, Zhu J, Chen Y, et al. Two cases of placental T21 mosaicism: challenging the detection limits of non-invasive prenatal testing. Prenat Diagn. 2013 Dec;33(12):1207-10. 

5. Zhou X1, Sui L1, XuY,et al. Contribution of maternal copy number variations to false-positive fetal trisomies detected by noninvasive prenatal testing.Prenat Diagn. 2017 Apr;37(4):318-322.