作者：任晓暾 丁昌红 方方 代丽芳 程华
正文
患儿女，7岁11个月，因'不愿说话，不愿与人交流2周'就诊。患儿就诊前2周无明显诱因出现不愿说话，对感兴趣的事物还能主动说，但较前明显减少，不与人交流，伴发笑，时常自言自语。四肢活动好，行走稳，无明显姿势异常及吞咽困难、饮水呛咳，饮食正常，睡眠减少，大小便未见异常。近1个月无发热、中毒及疫苗接种史。患儿为第1胎第1产，足月顺产，母妊娠期正常，出生体重3.3 kg，否认围产期缺氧窒息等，发育里程碑正常。就诊2年前家长发现患儿反应较同龄儿迟缓，外院测注意力重度异常，智商测试66～74，未予治疗。否认家族史。体格检查：神志清，查体配合，发育正常，营养中等，毛发、皮肤未见异常，面容及头颅无畸形，眼神交流少，无眼球震颤，粗测听力正常。内科查体未见异常。四肢肌力、肌张力正常，感觉系统未见异常，腱反射正常，病理征阴性，共济运动查体未见异常。
实验室检查：血常规、肝功能、肾功能、心肌酶、血糖、乳酸、血氨、血中同型半胱氨酸、维生素B12浓度及叶酸均在正常范围。心电图正常。脑电图未见异常。头颅MRI：示双侧额叶皮质下白质及左侧脑室三角区内侧白质内局灶性稍长T2信号，余脑实质未见异常(图1)。韦氏智力测查：41。尿气相色谱–质谱联用分析筛查：尿中肌氨酸排泄明显增高，为基准值的13.308倍(正常人尿中不能检测到)，提示高肌氨酸血症可能。血串联质谱分析筛查：蛋氨酸(Met)增高，C8/C10降低。临床诊断为高肌氨酸血症。
图1 高肌氨酸血症患儿头颅MRI结果 A：可见右侧额叶局灶性稍长T2液体衰减反转恢复序列(FLAIR)信号(箭头示)；B、C：分别为右侧额叶及左侧脑室三角区内侧白质内局灶性稍长T2信号(箭头示)
分子生物学检测：患儿监护人签署知情同意书后，抽取患儿及其父母的外周静脉血各2 ml，乙二胺四乙酸钠抗凝，常规方法提取外周血DNA。外显子基因捕获及高通量测序：利用遗传代谢性疾病相关基因芯片(Agilent，美国)进行外显子捕获并进行新一代高通量基因测序(HiSeq 2500，Illumina，美国)。数据分析流程：同义突变使用SIFT软件过滤(http：//sift.jcvi.org)；非同义突变(错义、剪切、插入、移码、终止等)应用dbSNP v137, ESP6500和1000 Genome分析筛选。结果：(1)SARDH基因第12和第14个外显子上发现2个杂合突变点：c.1710_1711del(缺失c.1709_1710delTG，转录版本：ENST00000371872)，引起移码终止突变，p．V570 fs X(第570位氨基酸后移码产生提前终止的缩短的多肽链)，突变来源于患儿母亲；c.1553C>T(胞嘧啶>胸腺嘧啶)，引起错义突变，p.P518L(脯氨酸>亮氨酸)，来源于患儿父亲(图2)。(2)SARDH基因上发现的这2个杂合突变点，c.1710_1711del位移码终止突变，位于SARDH蛋白功能区域：类甘氨酸裂解T蛋白，N端(IPR006222)，属于恶性突变，致病性明确；c.1553C>T为错义突变，位于SARDH蛋白功能未知领域，此突变未见相关文献报道，并行生物功能预测。
图2 患儿及父母SARDH基因测序 A：患儿二代基因测序，可见c.1710_1711delTG杂合突变(箭头)，c.1153C>T杂合突变(箭头)；B：患儿父亲一代基因测序，可见c.1710_1711delTG无突变，c.1153C>T杂合突变(箭头)；C：患儿母亲一代基因测序，可见c.1710_1711delTG杂合突变(箭头)，c.1153C>T无突变
治疗及随访：给予B族维生素、叶酸等口服，1个月后患儿有明显多动，自言自语，幻觉，舞蹈样欣快，未见肢体震颤、姿势异常、运动不耐受或行走不稳等。后在外院精神心理科给予镇静类药物对症治疗，具体用药不详。1年后电话随访，患儿未服任何药物，症状未见进行性加重，亦无明显改善，家长感觉主动语言较前略有增多。
讨论
高肌氨酸血症也称为肌氨酸血症或肌氨酸脱氢酶(SARDH)缺乏症，是由于SARDH基因突变导致的常染色体隐性遗传性疾病，以血中肌氨酸的蓄积及尿中的肌氨酸排泄增加为主要特点。1966年Gerritsen和Waisman最早报道了1例10个月的男婴喂养及吞咽困难，其尿中肌氨酸增高。截至2013年已报道30余例患者，美国的发病率为1∶350 000。该病起病隐匿，新生儿到成年均可发病，临床表现各不相同，多数患者缺乏特异性临床表现，有的在新生儿疾病筛查时发现；也有患者表现为精神发育迟滞、视力受损、语言障碍、肌阵挛、共济失调及心肌疾病等严重的临床症状。2006年中国香港报道2例高肌氨酸血症，其中1例为汉族，与本例患儿病情相似。本例患儿头颅MRI的点状异常信号在很多正常儿童可见，考虑与该病无关，曾有文献报道，疾病后期可能出现脑萎缩样改变，但患儿头颅影像为正常，需进一步观察。气相色谱–质谱联用筛查该患儿尿中肌氨酸明显增高，而国内常用的血质谱串联筛查不能对血中肌氨酸进行定性定量检测，对患儿行SARDH基因测序存在2个杂合突变位点：第1个突变点为c.1710_1711delTG，千人基因组无此突变点的人群携带率，导致其编码的第570位氨基酸后提前终止的缩短多肽链，通常会影响蛋白功能；第2个突变点为c.1553C>T，千人基因组无此突变点的人群携带率，引起错义突变，p.P518L，该突变位点位于SARDH蛋白的未知功能区域，通过对其功能预测研究不能排除其致病性；并行家系验证2个突变点分别来自父母，为复合杂合突变，符合常染色体隐性遗传规律，确诊为高肌氨酸血症。由于戊二酸尿症Ⅱ型和叶酸缺乏症同样可以出现血、尿肌氨酸增高，需要排除。本例患儿代谢筛查未见血中多种酰基肉碱升高及尿中戊二酸等有机酸升高，血叶酸浓度正常，所用基因捕获及高通量测序包中含有戊二酸尿症Ⅱ型和叶酸缺乏症相应基因，未发现异常表达。另外，由于高肌氨酸血症患儿常常出现精神行为异常，研究证明在颞叶、海马等脑组织高度表达的N–甲基–D–天氡氨酸(NMDA)受体可能参与了高肌氨酸血症的病理生理过程，需要与抗NMDA受体脑炎进行鉴别，该患儿就诊前2年已出现智力、注意力等方面异常，在诊疗过程中未予免疫抑制剂等特殊治疗，未见明显持续性进行性加重，随访1年多病情未见明显变化，不支持抗NMDA受体脑炎。高肌氨酸血症一旦确诊，仅对症治疗，有报道尝试应用NMDA受体拮抗剂美金刚治疗该病，后证实无效。缺乏对高肌氨酸血症预后的长期随访报道，该患儿已随访1年多，临床表现无明显变化，需进一步随访了解预后。
参考文献（略）
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