“吡咯替尼 曲妥珠单抗 化疗”或为HER-2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的“更优解”
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现如今新辅助治疗的优势逐渐显现，更多的肿瘤临床工作者将其运用于HER-2阳性早期乳腺癌患者的治疗。术前新辅助治疗可为部分错失手术时机的患者再次争取到接受手术治疗的机会，并可为患者创造“保乳”的可能。NeoALTTO研究与CHER-LOB研究证明拉帕替尼联合曲妥珠单抗与化疗可显著提高HER-2阳性早期乳腺癌患者新辅助治疗病理完全缓解（pCR）率。 近期，由河南省肿瘤医院刘真真教授 牵头开展的Panphila研究发表于国际知名肿瘤期刊European Journal of Cancer，该研究是一项探索吡咯替尼联合曲妥珠单抗与化疗新辅助治疗HER-2阳性早期乳腺癌的疗效与安全性的多中心、单臂、非盲Ⅱ期临床研究。既往研究证实，吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER-2阳性晚期乳腺癌的疗效显著优于拉帕替尼。吡咯替尼对于早期患者的新辅助治疗是否也能拿出优异成绩呢？医学界肿瘤频道特邀刘教授对Panphila研究结果数据及其所带来的影响与意义进行剖析点评。 “吡咯替尼+曲妥珠单抗+化疗”方案pCR率达55.1%
医学界： Panphila研究探讨了“吡咯替尼＋多西他赛＋卡铂＋曲妥珠单抗”方案术前新辅助治疗HER-2阳性早期乳腺癌的疗效与安全性，该方案疗效如何？
刘真真教授： HER-2阳性乳腺癌恶性程度较高，易复发和转移，目前NCCN指南针对该类型早期患者的标准新辅助治疗方案为曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗与化疗，该方案也使得众多HER-2阳性乳腺癌患者获得pCR。HER-2蛋白属于跨膜蛋白的一种，分为胞外区、跨膜区与胞内区，曲妥珠单抗与帕妥珠单抗均为大分子单克隆抗体，作用于HER-2蛋白胞外区的不同结构，而拉帕替尼与吡咯替尼等小分子TKI药物可与HER-2蛋白胞内段相结合。因此，吡咯替尼联合曲妥珠单抗在作用机制上有一定互补性。NeoALTTO研究与CHER-LOB研究证明拉帕替尼可进一步提高患者pCR率，而PHOEBE、PHENIX等研究证明，吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER-2阳性晚期乳腺癌的疗效显著优于拉帕替尼。基于上述药物机制与研究数据，吡咯替尼联合曲妥珠单抗的用药组合极有可能为HER-2阳性早期乳腺癌患者带来获益，而Panphila研究初步结果也证明了这一猜想，可以看到该用药方案为患者带来了55.1%（38/69）的pCR率，全部完成治疗的患者，其pCR率高达57.4%，与NCCN指南推荐的曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗与化疗方案的数据相当（KRISTINE研究）。 医学界： Panphila研究显示，pCR与治疗前间质CD20、CD8、CD4阳性（+）肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）显著相关，这对未来的临床实践会产生哪些影响？
刘真真教授： 目前，针对HER-2阳性乳腺癌患者的药物治疗手段越来越丰富，这也就引出了另一个问题，就是临床工作者如何为患者制定治疗方案，如何能在避免患者出现毒副反应的前提下，使患者最大化的获益是每位肿瘤工作者的目标。Panphila研究发现，CD20+、CD8+、CD4+TIL与患者pCR存在显著相关性，这有助于了解免疫微环境对吡咯替尼新辅助治疗效果的预测作用。同时既往研究显示，pCR与患者术后长期生存获益有显著相关性，因此该发现对筛选出可能从此方案获益的患者提供了新的研究方向。 但目前研究随访时间较短，TIL与患者pCR之间的相关性，能否转化为与生存获益之间的相关性还有待时间验证。除此之外，研究还发现Non-pCR的患者其TIL表达水平也有一定特点，但相关患者样本量较少，期待未来可以进行更大样本的研究以获得价值更高的研究数据。 医学界： 去年SABCS大会上，PHEDRA研究公布了最新的研究数据，请问本研究与PHEDRA研究有哪些可互通与互补之处？未来若继续进行下一步Ⅲ期研究，有哪些需重点探索地方？
刘真真教授： PHEDRA研究是一项旨在比较吡咯替尼与安慰剂联合曲妥珠单抗与化疗新辅助治疗HER-2阳性早期或局部晚期乳腺癌的随机、双盲、多中心的Ⅲ期临床研究。作为PHEDRA研究与Panphila研究主要参与者，我认为两项研究最主要的不同在于研究设计。PHEDRA研究是一项非常标准的RCT研究，但比较遗憾的是，在研究设计之初帕妥珠单抗并未于国内上市，因此研究采用吡咯替尼与安慰剂联合曲妥珠单抗与化疗进行对比。除此之外，PHEDRA研究新辅助治疗中的化疗方案，与现有NCCN推荐的标准治疗方案亦有所不同。 因此，虽然PHEDRA研究得到了阳性结果，目前证明了“1+1＞1”的问题，但吡咯替尼联合曲妥珠单抗与化疗的新辅助治疗方案，其疗效是否能优于帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗与化疗的标准治疗方案，未来仍需进一步探索研究。 Panphila研究是一项单臂研究，研究中患者所接受的化疗方案与现有标准治疗相同，因此Panphila研究的结果数据表明吡咯替尼联合曲妥珠单抗在HER-2阳性早期乳腺癌的新辅助治疗中具有不弱于现有标准治疗方案的潜力，因此也期待未来可以进行相关头对头的大样本RCT研究，以提供数据支持。 对HER-2阳性早期乳腺癌新辅助治疗有“加法”也要有“减法”
医学界： HER-2阳性早期乳腺癌新辅助治疗选择越来越多，疗效越来越好。未来在为此类患者指定治疗方案时，临床工作者要如何为患者选择个体化的治疗方案？对于早期HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗，未来的探索方向如何？
刘真真教授： 随着越来越多新药的问世，现阶段临床对于HER-2阳性早期乳腺癌新辅助治疗往往主要考虑如何为患者进行“升阶梯”以期能使患者获得更好的疗效。但临床中也有很大一部分患者为低危患者，如一些低肿瘤负荷或极早期患者可能并不需要很强的治疗手段也能足够使患者获益，临床未来如何为制定更为合适的治疗方案非常重要。对于高危患者未来是否有更好的治疗方案，如吡咯替尼联合曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的“三靶”方案等，可为患者争取到更好的生存获益；对于Non-pCR患者的治疗，是否可通过接受T-DM1、DS-8201等靶向HER-2的新型ADC药物治疗从而提高患者获益；HER-2阳性早期乳腺癌新辅助治疗能否进行“化疗降阶梯”甚至“豁免化疗”，均是未来非常值得相关工作者去探讨研究的地方。
刘真真 教授
河南省肿瘤医院乳腺科主任，医学博士，主任医师，硕士生导师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
中华医学会外科分会乳腺外科学组委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
中国医师协会外科分会乳腺外科医师委员会委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员
河南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌专家委员会主任委员
河南省医学会乳腺病学分会候任主任委员
本文首发：医学界肿瘤频道
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