【引用本文】陆汉魁. 分化型甲状腺癌术后131I治疗的规范化问题[J]. 中国实用外科杂志,2019,39(3):213-215.
分化型甲状腺癌术后131I治疗的
规范化问题
陆汉魁
中国实用外科杂志,2019,39(3):213-215
分化型甲状腺癌（DTC）术后131I治疗的规范化是当前的趋势。由于DTC的一些临床特点、131I治疗的局限性以及不同临床研究结论的差异，选择131I治疗的具体指征存有争议。明确的治疗指征主要为手术不能切除的DTC转移灶，对术后未愈或未明确但疑似中高危DTC病人可采用131I辅助治疗。规范化诊疗的其他要求包括加强131I治疗期的辐射防护、客观细致的疗效评估及毒副反应的评估以及长期随访的数据管理。
作者单位：上海交通大学附属第六人民医院核医学研究室，上海200233
E-mail：luhankui@hotmail.com
近年来，分化型甲状腺癌（DTC）临床病例数激增，围绕DTC诊疗的相关指南和专家共识不断丰富和更新，推动了DTC临床诊疗的规范化进程［1-3］。同时，不同区域及不同学科领域里的DTC诊疗指南和专家共识在具体条款推荐和相关证据文献引用等诸多方面存有相当大的差异和争议，其中也包括对DTC病人术后实施131I治疗的适应证和疗效评价等问题［4-5］。本文拟根据多年临床实践，结合参与国内外多学科DTC诊疗专家交流的经验，浅谈DTC术后131I治疗的规范化问题。
1 DTC诊疗规范化面临的一些难点
“规范化诊疗”就词意本身而言，对于恶性肿瘤的临床诊疗实践富有挑战性。与其他领域的规范化通俗定义有所不同，恶性肿瘤临床诊疗规范化或可理解为：基于已有的临床经验和现有的可靠医疗技术及参考文献，对特定肿瘤的诊疗路径和（或）流程，通过制定、发布和实施指南、共识或标准，尽可能达到统一，让病人获得最佳疗效。不过，恶性肿瘤临床进程的个体化差异较明显，诊疗预期结果的可重复性较差，且诊疗技术临床应用的区域化差异显著（包括经济因素制约）。与其他临床常见的恶性肿瘤相比，DTC的临床进程总体缓慢，以病人存活率为研究终点的前瞻性临床研究几乎不可能。加上DTC系统随访累积数据尚不充分，DTC的指南和规范的制定过程、临床普及推广及归纳总结等方面争议不断［6-7］。
DTC的其他一些临床特点对诊疗规范化也有挑战性。其中包括：首选治疗可将病人的肿瘤原发病灶和源器官甲状腺部分切除、次全切除，甚至全切除，然后用甲状腺制剂（LT4或干钾片）替代甲状腺的生理功能。初始手术方法的选择及临床和病理学评价的精细化程度差异较大，制约了随后的DTC临床处理及术后复发的界定等。术后评估的精细度和准确性既是决定后续甲状腺制剂替代和抑制促甲状腺（TSH）治疗的重要环节，也是决定是否采用131I治疗的前提［4］。
DTC术后131I治疗是选择性的。虽然131I治疗DTC已有70年的历史，在治疗的方法学层面（如131I剂量测量、给药方法和路径、辐射隔离原则、治疗后的131I全身扫描和再次治疗的时间间隔，等）趋于成熟稳定。但围绕131I治疗的临床适应证选择、治疗剂量的选择和时间选择、接受治疗病人及周围环境的辐射安全问题、131I治疗后的疗效综合评价等方面，近年来争议却趋于明显。其中一个重要的因素在于既往引用的相关文献数据与新近的文献数据之间存在很大的偏差［6］。
2 131I治疗DTC的基本特点
131I治疗DTC病灶是基于部分DTC细胞表面部分保留有钠碘转运体（NIS），可摄取碘离子及其放射性同位素131I（类似于正常的甲状腺滤泡细胞的摄碘功能）。被DTC细胞摄入131I离子释放中等能量的β射线对靶细胞及周围细胞组织形成电离辐射生物效应，致DTC细胞凋亡或抑制其增殖。但是，被DTC细胞摄取的131I在DTC细胞内的有效滞留时间（有效半衰期）通常较短，电离辐射生物效能偏低，因此需提高131I治疗剂量（显著高于131I治疗格雷夫病甲亢的剂量）。另有一些DTC转移病灶，即使显著摄取131I但未能使病灶缩小，再次大幅增加131I治疗剂量也无法阻止病情进展。此外，许多DTC细胞即使留有NIS表达，但细胞摄碘和利用碘的功能均缺失，生物学机制尚未可知。目前仍难以准确预测DTC病灶的摄碘情况和辐射敏感度，临床决策往往以经验为主，这在很大程度上限制了131I治疗的规范化进程［7］。
保留有摄碘功能的DTC细胞组织不同程度地依赖于TSH的刺激作用。因此，131I治疗的另一个重要前提条件是提高病人血液中的TSH水平（通常要求≥30 mU/L），促进DTC病灶摄取131I。如临床预估DTC病人术后须采用131I治疗，手术应尽可能切除正常甲状腺组织，既可减少131I治疗的生理负荷，又有助于术后迅速提高病人的TSH水平。不过持续高水平TSH对没有摄碘功能的DTC病灶或有刺激病情进展的副反应。未被DTC病灶摄取的大剂量131I对人体正常组织也有不同程度的辐射损伤副反应。
131I治疗的重要临床特色是131I全身扫描（131I-WBS，whole body scan）。尽管扫描图像的空间分辨率有限（7～11 mm），131I-WBS可大致显示出131I在病人身体内的实际分布，直观判断DTC术后病人体内残留病灶和转移病灶的131I摄取分布以及病灶以外的生理性分布（包括变异）。在实施131I治疗前可先给予病人口服小剂量131I（3～5 mCi），24～48 h后进行131I-WBS，预判DTC残留病灶和（或）转移的摄碘情况。但诊断性131I-WBS可因手术后残留甲状腺组织偏多（优先摄取）以及131I剂量偏低，导致诊断灵敏度偏低。加上诊断剂量的131I疑似有“顿抑”效应等，近年来临床中逐渐少用。较大剂量的131I治疗后（3～9 d）131I-WBS可显示出较多的摄碘性病灶。在全身扫描的基础上进行131I断层扫描附加同机的X-线CT扫描（SPECT-CT），可显著提高对DTC病灶局部摄碘性质及程度的判断。131I-WBS发现有明确的摄碘性的DTC病灶应该是实施后续大剂量131I及预判131I治疗有效性的必备条件。
3 131I治疗DTC的疗效评价
131I疗效评价标准尚未统一。131I扫描图显示的DTC摄碘病灶（阳性）简明直观，但只是间接的临床判断证据。依据131I-WBS或131I-SPECT-CT图像直接获取DTC细胞学客观依据的临床研究尚缺乏（当然也没有现实的必要性）。131I治疗后（包括再次和多次131I治疗）的131I-WBS图上阳性病灶消失或为病灶被消除、或为病灶失去摄碘功能。
判断131I治疗DTC的疗效需结合其他临床检查指标的佐证，包括病人的血清甲状腺球蛋白（Tg）水平［没有抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）的干扰］及其变化，其他影像学检查尤其超声、X-CT和核磁共振（MR）等的前后对比。伴随血清Tg检测灵敏度的不断提高，临床判断截域值逐步下调［5］。高分辨率的影像学检查也会降低131I治疗的预期。
对于较高血清Tg水平病人和（或）DTC转移严重者，18FDG PETCT全身显像（131I-WBS有一定的互补性）对疗效评估和预后判断有特殊临床价值。但因其代价大，目前尚难以成为DTC高危病人规范化诊疗的常规手段。
131I治疗仅是DTC术后和后续甲状腺制剂替代及抑制TSH治疗过程中的一个的中间治疗环节。抑制TSH治疗的过程也有助于缓解病情，降低血清Tg水平。因此，131I治疗后的综合疗效其实也包含有抑制TSH治疗的联合效应。
4 131I治疗DTC的临床适应证和禁忌证
目前不同版本的DTC诊疗指南或专家共识对131I治疗DTC临床适应证的具体条款仍存有争议。
4.1 清灶治疗 采用131I清除手术不能切除的DTC转移灶，简称“清灶”。长期的临床实践和诸多文献显示，131I清灶治疗能总体改善DTC病人的预后，但个体差异显著。疗效与DTC病灶摄取131I程度及病灶的辐射敏感度直接相关，其他重要的相关因素包括病人年龄、转移灶大小和部位等。年轻病人获得治愈或缓解的可能性较大，软组织转移和较小的肺转移灶易被131I完全清除。如转移灶广泛或较大、或有严重的局部侵犯或已有骨质破坏的骨转移，即使病灶明显摄取131I，整体疗效也有限。
如DTC转移灶没有明显的131I摄取，131I治疗则无效，此时应考虑再次手术或其他治疗或在抑制TSH治疗中进行密切的临床观察。有研究提出131I盲治（blind treatment）或对部分病人有益，但缺少相关的临床研究佐证。
单次131I清灶治疗常用剂量范围为3.7~7.4 GBq（100~200 mCi），最多不宜超过9.25 GBq（250 mCi）。决定131I剂量大小目前仍以临床经验为主，参考因素包括：病人年龄、外周血常规指标、DTC转移严重程度及伴随疾病严重程度等。如有前次治疗131I-WBS图或诊断性131I-WBS图，可参考病灶摄取131I的程度以及重要器官（肝脏、胃肠道等）的非特异性摄取分布情况。前次131I治疗期间病人对辐射的敏感度及并发症情况、治疗前后的相关指标变化等也是综合判断因素［8］。
131I清灶重复治疗间隔为4～8个月，也可根据病情实际变化情况延长间隔时间。累积剂量不宜超过800 mCi。
4.2 清甲治疗 采用131I清除DTC术后残留的甲状腺组织（thyroid remnant ablation），简称“清甲”。自20世纪80年代以来，清甲治疗逐步推广。131I可清除手术残留或无法切除（如出于保护甲状旁腺、喉返神经等原因）的正常甲状腺组织，有利于病人术后的血清Tg动态监测，并提高131I-WBS诊断摄碘性病灶的敏感度。清甲后的131I-WBS及SPECT-CT显像可发现部分摄取131I的颈部转移甚至远处转移，并因此改变DTC的分期和风险分层，为后续的131I清灶治疗提供指导［9］。
近年来，随着甲状腺外科技术的发展，许多病人经甲状腺全切除术（及颈部清扫术）后，颈部残留的甲状腺组织很少，血清Tg水平也很低（可达到临床生化治愈标准）［5］。清甲后的131I-WBS及SPECT-CT显像能发现的异常摄取131I病灶比例其实很低。另外，许多研究提示中低危DTC（包括颈部有多个淋巴结转移）病人术后常规采用131I清甲，并未减少DTC的复发，也没有总体改善DTC病人的预后［5］。在清甲剂量选择方面，低剂量（如30mCi）显然比传统的常规剂量（100 mCi）安全，效能基本相类似［5］。
4.3 辅助治疗 对于DTC术后的临床分期分级不能明确的病人（包括再次手术或术后血清Tg持续升高者），131I治疗或有辅助治疗价值，可有助于消除潜在的摄碘性DTC病灶（如隐匿于术后残留甲状腺组织内、或已侵袭到甲状腺以外的隐匿转移灶、或因病情不允许手术或手术无法切除的潜在DTC病灶等）。类似情形目前主要基于临床判断，尚有待充分的临床研究数据积累。
131I辅助治疗剂量常用范围3.7～5.6 GBq（100～150 mCi）。
4.4 禁忌证 按现有的相关规范和指南，131I治疗DTC的禁忌证条款主要包括孕妇和哺乳女性及外周血象明显受到抑制者。伴有其他严重疾患如肝肾功能障碍者也不宜接受大剂量131I治疗。
设立禁忌证主要基于大剂量131I治疗有明显的毒副反应。大剂量131I的直接损伤程度主要取决于两个方面：（1）单次131I治疗剂量及多次131I治疗的累积剂量，以及每次治疗131I在病人体内的分布及滞留时间。（2）病人的年龄及对辐射个体敏感度。
迄今为止，尚缺乏充分的前瞻性研究评价大剂量131I对DTC病人辐射损伤随机效应（2次恶性肿瘤发生率、对性腺功能和遗传的影响等）的危险度或非随机辐射效应（唾液腺、胃肠道、血液系统等急慢性损伤等）的长期危害性综合评估。但总体上，131I治疗应审慎，观察须密切，处理毒副反应须及时［10］。
5 131I治疗DTC的其他一些规范化要求
大剂量131I治疗对病人有直接辐射损伤，病人体内的131I对周围人群也是潜在的辐射源，病人排泄物中的131I对环境形成辐射污染。因此，对接受131I治疗的病人须采取适当的辐射隔离。根据国内现有法规，如131I单次治疗剂量＞400 MBq （10.8 mCi），应为病人建立专用的辐射隔离病房［11］。但隔离期限尚未统一（国内一般为3~5 d）。
治疗用的131I属特殊类型放射性药物。药品质量标准有待国家药典更新［12］。
综上所述，DTC术后的131I治疗的规范化要求依据现有的DTC诊疗规范、指南和相关的专家共识，从严掌握治疗的适应证和禁忌证。为提高治疗的安全性，宜在治疗前尽可能对DTC病人的疾病风险及131I治疗毒副反应的风险进行综合预评估，谨慎采用131I治疗。131I治疗辐射防护要符合相关要求。更高层次的131I治疗规范化要求对病人进行动态密切随访和客观的动态评估，准确数据汇总，切实提高我国未来的DTC规范化诊疗水平。
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