整理：Dr.kang 来源：肿瘤资讯
半个多世纪以来，肿瘤的药物发展历经了多个阶段，从早先的“杀敌一千，自损八百”的细胞毒类化疗方案，逐步发展到现在的炙手可热的分子靶向药物和免疫检查点抑制剂等。今年的ASCO大会已圆满落幕，在本届ASCO大会上，有哪些关于肺癌免疫的最新内容最值得我们回味和关注？中国研究者，如今在肿瘤的临床试验中扮演着越来越重要的角色，陆舜教授也有很多的心得和体会，在试验设计上、在人群的选择上、在生物标志物的探索上……让我们一起来倾听名嘴大咖畅谈免疫治疗的今朝与未来。
陆舜教授
上海市肺部肿瘤临床医学中心主任；临床医学博士，主任医师，博士研究生导师；国际肺癌研究会（IASLC）组织委员会委员；中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员；国家食品药品监督管理局新药评审专家
肿瘤资讯：ASCO大会已经完美落幕，您能否给我们盘点一下本次ASCO上肺癌免疫治疗的最新进展？
陆舜教授：今年的2017 ASCO会议上，有几项关于肺癌免疫治疗的研究我特别关注：
第一项是关于keynote024试验PFS2的研究。去年keynote024的研究结果在ESMO会议上公布，引起了肺癌领域的轰动。其首次奠定了PD-L1≥50%的强阳患者中，免疫治疗与化疗头对头比较，完胜化疗。这也改变了美国的标准治疗，FDA随即批准了该药在一线使用的适应症。今年在ASCO报道的PFS2的结果再次证明：这部分患者在疾病进展后，采用其它治疗后的总生存仍然改善，其PFS2仍然较化疗组好。PFS2的指标也被欧洲EMA作为终点考核指标，结论显示：pembrolizumab的PFS2同样优于化疗。意味着，这些患者的获益是长久的、持续的。
第二项OAK研究的结果也在去年ESMO上公布，该研究探索了atezolizumab二线治疗的效果。研究结果显示，以RECIST标准为PD的患者继续使用免疫治疗药物同样能够延长患者的生存。该研究的意义在于：提示我们可能需要探索和改良目前RECIST关于PD的标准，另外此类药物在未来是否可以跨线治疗？所谓跨线治疗，我们可以从最初安维汀抗血管生成的故事中得到启发，我们在肠癌中证明了跨线治疗的可行性和有效性。同样，这种针对微环境的免疫治疗药物对于部分患者是否可行，因为此类药物的毒性相对较低，它可以和很多药物进行组合。
还有第三项比较小的研究也引发我的关注，该项II期研究证实：在小细胞肺癌中，一线化疗后使用pembrolizumab进行维持治疗，未得出阳性结果。
肿瘤资讯：目前在中国有进行很多的免疫治疗相关临床研究，请您为我们大致介绍一下总的研究情况，这些研究在入组人群的选择上，有什么特殊考量？
现在单药对比化疗的研究都采用以PD-LI为界值的高选择人群，pembrolizumab为PD-LI≥50%，nivolumab为PD-LI≥25%，其它仍在探索中。
第二种，与化疗的联用，现在有一项化疗+pembrolizumab的阳性结果，具体结果要到ESMO上公布。我们中国也将要开展包括Atezolizumab+化疗在内的相关临床研究。
第三种情况相对少一些，因为其前提是两个免疫药物的联合。现在比较成熟的是两个CTLA-4+PD-L1的联合，已经走到III期临床。包括BMS的Ipilimumab+Nivolumab ,以及AZ的Durvalumab+ tremelimumab。目前在中国，还没有企业进行相关的研究，但随着对免疫检查点的了解的深入，将来可能会探索出IDO+PD1、LAG-3、CD137+PD1抑制剂等。
肿瘤资讯：免疫治疗的研究越来越火热，Durvalumab作为PD-L1抑制剂也在各领域如火如荼的开展研究，您作为本次试验国内PI，能否介绍下该试验的研究背景及研究设计？
陆舜教授：Pearl研究是一项在中国开展的单药对化疗的一线研究，通过对checkmate026研究结果的失败分析，我们对人群加以选择，并分别以25%和50%作为cut-off值，我认为这也是该试验的一个创新，既能通过50%确认是否能重复pembrolizumab的结果，又能看是否有更多的患者获益，所以我们增加了25%作为另一个界值。当然，试验的样本量要求会更大一些。
肿瘤资讯：关于免疫抑制剂的生物标志物检测，有PDL1检测、 MSI、MMIR等，你如何看待这些生物标志物将来的发展？
陆舜教授：免疫治疗在所有瘤种中，对于不加选择的人群的有效率大约为20%。当年陈列萍教授在实验室的动物试验中所取得的数据约为17%左右。所以，至少70%-80%的患者实际上并未从中获益。然而免疫药物价格昂贵，且具有一定的特异性，那么探索Biomarker成为一种必然。其次肺癌医生通过过去10靶向治疗的经验，从Biomarker选择患者中尝到了甜头。从而促使了我们对于Biomarker的探索。但免疫治疗的Biomarker的探索相对更复杂一些，因为其实际上不单针对肿瘤，同时是针对微环境。
这就涉及到三个因素四个方面。
第一个因素是肿瘤因素，那么我们会考虑TMB、MSI等。
第二个因素是肿瘤微环境，我们考虑的比较多的是PD-L1的表达，其不单在肿瘤中，在免疫细胞中同样有表达，是微环境的有关指标。
第三个因素是免疫学的改变，比如：肿瘤浸润Treg细胞、Treg细胞的比例、CD8+细胞的比例，以及IDO、LAG-3等免疫的情况。
最后，以往更多的抗肿瘤治疗并没有涉及有关宿主本身的情况。现在我们知道肠道菌群基因组的改变可能可以预示免疫治疗的效果。所以，这三个因素四个方面都要考虑，这远比肿瘤的靶向治疗来得复杂。
但不管怎样，我们探索的这些Biomarker批准与否都需要通过临床试验，现在美国FDA只批准了PDL1的表达和MSI这2个。TMB的数据只来源于一个回顾性的小样本分析，因此仍然需要前瞻性的临床试验不断去证实，目前只是预测了一种可能。其他包括IDO、肠道菌群等，都还需要做更多参数支持。
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