7 月 7 日，中华医学会肾脏病学分会血液净化论坛在湖南长沙召开。新一代 HIF-PHI 恩那度司他（恩那罗®）在此次论坛亮相，该专题会由中华医学会肾脏病学分会主任委员、浙江大学医学院附属第一医院陈江华教授以及上海长征医院梅长林教授主持，中山大学第一附属医院肾内科陈崴教授对新一代 HIF-PHI 恩那度司他独特的精准、高效、稳定、简便的特点进行了详细解析。
专家介绍
陈崴 教授
主任医师，博士生导师
中山大学附属第一医院内科主任、肾内科主任、内科教研室主任、卫健委肾脏病重点实验室主任
中华医学会肾脏病分会常委、副秘书长（第十一届）
国际肾脏病学会 CME 委员会委员
中华医学会肾脏病分会青年委员会副主任委员 （第九届、第十届）
中国研究型医院学会肾脏病学专业委员会 副主任委员
中国医师协会循证医学专业委员会肾科学组 副组长
广东省精准医学应用学会肾脏病分会 副主任委员
主持承担各级科研基金 13 项，其中国家自然基金 4 项
国家重点研发计划课题 1 项
发表 SCI 收录论文 96 篇，其中第一作者/通讯作者 39 篇
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已有所成，更待来者
肾性贫血是慢性肾脏病（CKD）患者常见的并发症，临床上传统以红细胞生成刺激剂（ESA）及铁剂联合治疗为主，但血红蛋白（Hb）达标率不尽人意，ESA 低反应性、注射给药导致依从性不佳等问题也让临床医生颇为困扰[1]。
低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）是全新机制治疗肾性贫血的小分子口服药物，可通过抑制脯氨酰羟化酶，稳定体内 HIF 水平，从而促进机体内源性促红细胞生成素（EPO）生成及受体表达，促进铁的吸收和利用，降低铁调素水平，综合调控机体促进红细胞的生成，发挥改善贫血的作用[1]。
HIF-PHI 在 2021 年发布的《中国肾性贫血诊治临床实践指南》中首次被指南推荐，治疗肾性贫血临床疗效确切，达标率高，而且可有效解决 ESA、铁剂难以起效人群的贫血问题，一定程度上改善了传统治疗的局限性[1]。
然而，目前的 HIF-PHI 治疗，可能存在作用不精准所导致的 Hb 升速过快和脱靶方面的风险，Hb 升速过快可能会增加主要心血管不良事件（MACE）[2]；此外，HIF 下游靶基因众多，过度激活可能引起其他下游靶基因转录，产生贫血以外的脱靶效应如影响脂代谢指标等，存在潜在长期安全性问题[3]。
因此肾性贫血治疗，需要对 HIF-PHI 调控更精准、适度的药物，平稳提升 Hb 的同时，减少脱靶风险。
精准高效、行稳致远
高选择性抑制 PHD1 的恩那度司他面世
怎样获得更加符合临床需求的 HIF-PHI？研究者们从 HIF-PHI 的机制中找到了线索。PHD 主要有 1/2/3 三个亚型，其中 PHD1 和 PHD3 型主要作用于 HIF-2。HIF-2 是与红系生成更相关的亚型，抑制 PHD1/PHD3 对于稳定 HIF-2 的效率更高[4]。恩那度司他正是高选择性抑制 PHD1 的新一代 HIF-PHI。
在恩那度司他对 PHD 亚型抑制活性的研究中，采用了 Ki 算法。这是由于各 PHD 在体内丰度不同，以体内丰度最高的 PHD2 选择性为 1 作为基准，对 PHD 三个亚型的选择性由 1/Ki 表示，以体现药物对 PHD 亚型的选择性。结果显示，恩那度司他的 1/Ki 值，PHD1 为 62.5，PHD2 为 16.39[5]，抑制活性比达 3.8：1，高选择性抑制 PHD1，更精准稳定 HIF-2。
根据国内上市的另一款 HIF-PHI 罗沙司他对 PHD 亚型抑制活性的日本研究数据，计算出对应的 1/Ki 值：PHD1 为 10.0，PHD2 为 11.9[6]，抑制活性 0.8：1，无明显选择性。
图 1 左右滑动查看恩那度司他和罗沙司他 PHD1/2/3 抑制活性[5,6]
精准稳定 HIF-2 的特点体现在小剂量即可高效改善铁的吸收和利用，使内源 EPO 生成在生理浓度范围内就可有效改善贫血：
● 恩那度司他精准稳定 HIF-2，降低铁调素的趋势更佳
一项 Meta 分析纳入 26 项随机对照试验，共入组 14,945 例透析患者，通过计算均数差（MD）进行比较（以安慰剂组的铁调素水平为基线，比较差值），结果显示恩那度司他在众多 HIF-PHI 类药物中降低铁调素的趋势更佳（图 2）[7]。
图 2 不同 HIF-PHI 较对照组下调铁调素效果[7]
● 恩那度司他在推荐剂量下促进内源性 EPO 释放，并稳定在生理水平
HIF-PHI 可通过提升内源性 EPO 水平来改善贫血，然而 EPO 水平过高不仅会影响 Hb 的平稳提升，还可能增加血栓等心血管事件风险。
恩那度司他 1 期临床研究，纳入 22 例透析受试者，接受口服恩那度司他每日 5 mg 治疗，单次给药后恩那度司他 5 mg 产生的 EPO 峰浓度为 25 IU/L，在生理浓度范围内[8]。
罗沙司他 1 期临床研究，纳入 34 例透析受试者，接受口服罗沙司他每日 100 mg 治疗，单次给药后罗沙司他 100 mg 产生的 EPO 峰浓度为 253 IU/L[9]。
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也就是说，恩那度司他在治疗剂量下，可促进生成生理水平范围内的 EPO（生理水平在 50 IU/L 以内），并且可剂量依赖性调节 EPO 生成，即使 10 mg/天给药，EPO 峰浓度仍在生理水平 50 IU/L 以内。恩那罗促进内源 EPO 释放在生理水平不仅显示其对 HIF 靶点的精准、适度调控，而且可以有效避免高浓度 EPO 可能带来的心血管不良事件。
研究数据，力证获益
中国 3 期临床研究数据验证恩那度司他有效、安全
具体到临床，恩那度司他的表现如何？一起来看下中国 3 期临床研究数据。
恩那度司他在中国非透析患者中开展的 3 期临床研究[10]共纳入全国 48 家研究中心，筛选了 372 例受试者，最终成功入组 156 例患者，恩那度司他中国 3 期临床研究方案与罗沙司他中国 3 期非透析人群临床研究（808 研究）方案基本一致。相关结果显示：
● 恩那度司他疗效确切，Hb 达标率高
在非透析 CKD 贫血受试者中，起始应用恩那度司他 4 mg（单次服药剂量约为罗沙司他的 1/20）治疗，第 7～9 周恩那度司他组 Hb 达标率为 85.3%（达标标准：Hb ≥ 100 g/L），第 9 周 Hb 水平较基线升高 18.51 g/L。而罗沙司他中国 3 期临床研究中，接受罗沙司他接受口服罗沙司他 70 mg 或 100 mg 起始治疗，每周 3 次。第 7～9 周 Hb 达标率为 67%。
图 3 Hb 浓度较基线变化与达标率[10]
● 恩那度司他平稳升高 Hb，超标比例低
恩那度司他治疗前 4 周平均升速为 11.8 g/L，符合指南对 Hb 升速控制在 10～20 g/L 每月的要求。相关数据表明，分别以 4 mg 和 2 mg 作为起始剂量，在高达标率的情况下 Hb 均未出现升速超标（> 5 g /L/周或 > 20 g/L/4 周）的情况[10]。在恩那度司他日本 3 期研究中，也未出现升速超标情况[11]。此外，中国3 期临床研究结果还显示，第 9 周 Hb 较基线升高平均值为 18.51 g/L，SD 值为 0.97 g/L[10]。
罗沙司他日本 3 期临床研究纳入 99 例非透析患者，随机分配接受口服罗沙司他 50 mg 或 70 mg 起始治疗，每周 3 次。结果显示，在起始治疗开始后的 4 周内，50 mg 组和 70 mg 组分别有 12.2% 和 18.0% 的患者出现 Hb 升速超标（> 5 g /L/周）[12]。罗沙司他中国 3 期临床研究中，纳入 154 例非透析患者，2：1 随机接受罗沙司他接受口服罗沙司他 70 mg 或 100 mg 起始治疗，每周 3 次。第 9 周 Hb 较基线升高平均值为 19 g/L，SD 值为 12 g/L[13]。
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图 4 左右滑动查看恩那度司他和罗沙司他 Hb 升速超标情况[10-12]
研究结果显示，恩那度司他未见 Hb 升速超标，代表个体 Hb 离散值的 SD 为 0.97 g/L，医生使用起来可能较有把握。恩那度司他的调药次数也较少，非透析和透析患者 24 周分别仅需调药 1.1 次和 1.7 次[14]。恩那度司他升速平稳，血栓发生率也较低[15]。
● 恩那度司他安全性良好，整体不良事件发生率低
在与脂代谢相关的非靶向效应方面，恩那度司他给药 24 周对脂代谢相关指标如低密度脂蛋白（LDL）无显著影响，脱靶风险小[10]。
非透析患者不良事件发生率与安慰剂相似，双盲期 8 周恩那度司他与安慰剂的不良事件发生率分别为 18.4% 和 15.1%，开放期 16 周恩那度司他的不良事件发生率为 14.3%。恩那度司他组的高钾血症发生率低于安慰剂组，高血压发生率与安慰剂组相当[10]。
另外值得一提的是，恩那度司他每日一次口服，不易错服漏服，在确保疗效稳定的同时，有利于提升患者依从性。
可见，现有研究显示，新一代 HIF-PHI 药物恩那度司他具有精准、高效、稳定、简便的特点：
精准：恩那度司他高选择性抑制 PHD1，更精准稳定 HIF-2，小剂量即可改善铁的吸收和利用，促进 EPO 生成在生理浓度水平，对脂代谢指标无影响。
高效：恩那度司他 Hb 疗效确切，达标率高。4 mg 起始 7～9 周 Hb 达标率高达 85.3%。
稳定：恩那度司他平稳升高 Hb，升速超标比例低。疗效持久稳定，个体差异小，调药次数少。
简便：恩那度司他每日一次口服给药，不易错服漏服，患者依从性高，确保疗效。
大咖点评，期待未来
陈江华教授也对恩那度司他进行了点评：
新一代 HIF-PHI 药物恩那度司他在疗效、安全性、依从性上均有良好表现，尤其是在肾性贫血的长期管理中能够行稳致远，有效实现 Hb 高达标率，Hb 升速稳定，调药次数较少，服药安全便捷等临床需求，或可成为肾性贫血治疗优选。
未来，也期待恩那度司他在中国人群中进一步的数据积累，给临床用药带来更多信心和参考，也为更多肾性贫血患者的健康保驾护航。
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容策划：武妙兰
内容审核：徐梦
参考文献
[1]. 中国医师协会肾脏内科医师分会肾性贫血指南工作组. 中国肾性贫血诊治临床实践指南[J]. 中华医学杂志, 2021, 101(20): 1463-1502.
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[12]. Akizawa T, et al. A Phase 3, Multicenter, Randomized, Two-Arm, Open-Label Study of Intermittent Oral Dosing of Roxadustat for the Treatment of Anemia in Japanese Erythropoiesis-Stimulating Agent-Naïve Chronic Kidney Disease Patients Not on Dialysis. Nephron. 2020;144(8):372-382.
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[15]. 恩那度司他中国说明书（2023年6月版）
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