Cell刊发新研究：逆转衰老真的实现了

我们也许可以通过逆转因衰老而改变的基因活性来减缓衰老进程，甚至逆转衰老。这项研究的可行性已在小鼠身上得到验证。值得注意的是，人类的衰老也存在同样的基因活性改变。

撰文 Karen Weintraub

翻译 张珂

审校 房苑

图片来源：Tim Flach

根据近期发表在《细胞》（Cell）上的一项工作，索尔克生物研究所（Salk Institute for Biological Studies）的研究人员通过调节一些关键基因的表达水平，成功诱导分化后的成熟细胞成为胚胎类似细胞，实现了体外逆转小鼠和人类细胞的衰老状态。此外，研究人员还证实这一方法可以延长早衰小鼠的寿命，促进中年小鼠的损伤修复。

目前，学界的一种观点是衰老是一个表观遗传状态变化的过程，这些变化可以使基因表达更加活跃或受到抑制。索尔克生物研究所的研究人员的工作无疑给这一观点增添了新的证据。在细胞的生命周期中，基因活性不是一成不变的，而是受到多种因素的调节。对于人类来说，可能改变基因活性的因素有：吸烟、污染或者其他环境因素。随着基因活性改变的不断积累，我们的肌肉不再发达，思维逐渐变缓慢，同时我们也更容易受疾病的侵害。

Juan Carlos Izpisua Belmonte是索尔克生物研究所基因表达调控方面的专家，是上述工作的通讯作者。他认为：“衰老是一个可塑性很高的过程，我们甚至可以操控这一过程。”他们的研究也表明，伴随衰老而产生的一些基因活性改变是可能被逆转的，而且他们的方法可能最终能够用于人类衰老的逆转。简单地说，Belmonte的研究组通过短暂激活四个基因的表达，使成熟细胞重编程为胚胎干细胞，从而让细胞重新进入年轻状态。

图片来源：Deborah Sweet

他们在小鼠体内激活的这四个基因被称为“山中因子”（Yamanaka factors），因其发现者为山中伸弥而得名，山中伸弥被授予2006年的诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他发现这四个基因具有细胞重编程能力的杰出贡献。Belmonte研究组的工作表明，短暂激活这四个基因的表达可以使中年小鼠受损的肌肉和胰腺恢复到年轻状态，还可以使患有早衰症的小鼠寿命延长30%（早衰症会加速儿童的衰老）。

由于山中因子的作用是改变基因的表观遗传状态，因此一些科学家认为，Belmonte的研究为“衰老是一个表观遗传变化的过程”这一观点提供了进一步的证据。David Sinclair是哈佛大学研究衰老的遗传学家，他没有参与Belmonte的研究，但他表示：“我认为表观遗传重编程是逆转衰老的最根本方法，我的实验室的很多研究表明衰老的许多表征由表观遗传改变引起。” 目前，Sinclair的实验室已经在准备一篇论文，阐明人类衰老时的表观遗传变化是由哪些因素引起的。

索尔克研究所的这项研究用到的实验对象是中年小鼠。但是这项研究的第一作者Alejandro Ocampo指出：“理论上，这种表观遗传重编程应该在任何年龄的小鼠或人类细胞上都能起效，甚至是百岁老人的细胞。”他和Belmonte表示，他们会在后续的研究中提高这种方法的效率并且期望得到更好的效果。此外，他们希望将来可以用更实用的小分子来替代现在的用到的山中因子，并希望最终能够将这一方法用到人类逆转衰老上。

Matt Kaeberlein是在华盛顿大学的研究衰老的分子生物学家，他表示：“其他一些研究人员之前就发现山中因子可以使细胞恢复到年轻状态，所以从这一层面上说，索尔克的研究成果并不意外。”但是Kaeberlein同时强调：“在Belmonte之前，没有任何研究表明山中因子的短暂表达可以在动物模型中治疗与衰老相关的疾病，因此这一点才是Belmonte这项工作最重要的意义。”

Kaeberlein说：“Belmonte的研究表明，衰老可能不仅能够被延缓，甚至可以被逆转。这一点非常重要，因为它意味着老人的机体功能有望恢复到青春状态。可以想象，相比于改变每一个细胞的基因，直接改变个体表观遗传组的方法更加实际。”此外，Kaeberlein还提到，这项新研究所观察到的现象，和丧失功能的衰老细胞被清除后的效果类似。Kaeberlein表示：“Belmonte的工作可能使得衰老细胞凋亡，也可能对其实行了重编程，究竟是哪一种我们目前还不清楚。”

Manuel Serrano是西班牙马德里国家癌症研究中心的一名研究衰老的专家，他没有参与这项新研究，但是非常欣赏这项研究。他在电子邮件里写道：“我完全赞同这项研究的结论。这项研究指出表观遗传变化确实是导致衰老的部分原因，而且重编程能够改正这些表观遗传上的错误。这将成为未来抗衰老研究发展的基础。”

索尔克的这项研究同时表明他们对于表观遗传状态的调控是一个非常精细的过程，一旦调控过度便可能导致可怕的后果。研究者发现，当用山中因子长期处理小鼠时，有些小鼠体内产生肿瘤，不到一周便死亡。而当研究者把处理时间从7天降低到2天时，小鼠就可以明显从这种处理中受益。Sinclair认为这个现象应该给想要延长人类寿命的人带来警示。Sinclair说：“我们就像是在玩火，因为表观遗传调控的尺度难以把握，这也使得索尔克的这项研究难以转化成监管机构批准的抗衰老药物。因此Sinclair 认为：“接下来的十年我们需要弄明白：怎样才能使细胞重编程恰到好处，使之恢复到年轻状态但又不会恢复到胚胎干细胞阶段（有无限分裂能力）从而形成肿瘤。”

老的肌肉细胞又一次变得年轻。左图为来自中年小鼠的肌肉细胞，修复机能受损。右图同来自中年小鼠，但接受了处理，肌肉细胞的修复能力增强。

老的肌肉细胞又一次变得年轻。左图为来自中年小鼠的肌肉细胞，修复机能受损。右图同来自中年小鼠，但接受了处理，肌肉细胞的修复能力增强。图片来源： Salk Institute