付麒
杨涛
付麒 杨涛
南京医科大学第一附属医院内分泌科
一、胰岛功能障碍和胰岛功能衰竭的表现
胰岛功能障碍是指胰岛细胞分泌胰岛素的节律和时相、胰岛素分泌数量和质量的改变。在糖尿病不同类型和不同时期的表现也各有不同，因此目前胰岛功能障碍的评估方法也纷繁不一。
1．胰岛素分泌节律和时相的紊乱：
正常情况下胰岛β细胞的胰岛素分泌呈脉冲式且有波动，脉冲的频率为每5~15分钟一次，而波动的周期大约为80~180 min[2]。胰岛素这种节律式的分泌有助于代谢作用的发挥，抑制肝糖原输出并促进外周组织对葡萄糖的利用。胰岛素分泌节律的紊乱在糖尿病发病前即可出现，有研究已证实糖尿病前期和2型糖尿病患者一级亲属中胰岛素脉冲式分泌模式紊乱，节律性分泌的振幅也出现显著下降[3]。早期识别胰岛细胞分泌节律的紊乱对于糖尿病的预防有重要意义，然而对于胰岛素分泌脉冲节律的检测费时费力，目前该技术还仅限于实验研究，暂无法推广到临床工作中。
胰岛β细胞的胰岛素分泌除了具有节律性，还有明显的时相性。高葡萄糖钳夹试验对于胰岛β细胞时相性分泌具有很好的判断力，是目前相对可靠的标准评估方法。其原理是通过持续输注外源性葡萄糖，将血糖控制在高糖目标值，观察β细胞对葡萄糖的反应，从而评价胰岛β细胞功能。在持续的高糖刺激下，胰岛素分泌呈现双相曲线。第一时相胰岛素分泌在静脉注射葡萄糖后迅速升高，在几分钟内达到高峰，随后逐渐下降，其反映的是β细胞内储存胰岛素的释放[4]。在空腹血糖轻度升高和糖耐量受损患者中，第一时相胰岛素分泌显著下降，而在2型糖尿病患者中第一时相胰岛素分泌常处于缺失状态。第二时相胰岛素分泌反映的是β细胞胰岛素囊泡合成和分泌的能力。2型糖尿病早期第二时相胰岛素分泌能力并无显著下降，但随着病情进展呈逐渐下降趋势[5]。高葡萄糖钳夹试验对于胰岛功能的评估适用人群很广，从正常糖耐量人群至糖尿病前期和糖尿病患者均可获得精确的胰岛功能数据。但是高葡萄糖钳夹试验对设备、人员、时间和经费的要求均较高，限制了该技术广泛应用于临床实践。相对于高葡萄糖钳夹试验，静脉葡萄糖耐量试验及衍生出的Bergman微小模型法对于设备的要求相对较低，也可以获得对β细胞第一时相和第二时相的评估数据，静脉葡萄糖耐量试验仍然需静脉输注和频繁的采血，相比之下，微小模型法应用于临床实践仍具有一定的简便性[6]。
2．胰岛素分泌数量的变化：
胰岛功能衰竭最重要的表现形式是胰岛素分泌量的减少，这可能是胰岛β细胞数量减少和β细胞本身分泌能力下降共同参与造成的。1型糖尿病是由T细胞介导的自身免疫反应，可造成胰岛细胞大量损伤，由此导致胰岛素分泌量剧烈下降。由于1型糖尿病胰岛细胞几乎破坏殆尽，胰岛素绝对缺乏，因此对于内源性胰岛素分泌量的判断尤为重要。2型糖尿病一方面由于糖脂毒性、氧化应激和炎症反应等因素，胰岛β细胞逐渐凋亡，但是增殖却没有增加，两者平衡后的结果是β细胞逐渐减少。人类胰腺标本病理检查发现糖尿病患者β细胞数量比非糖尿病患者下降了近40%~60%[7]。另一方面，由于胰岛细胞去分化现象，β细胞失去原有特征，转变成类似内分泌前体细胞，对各种刺激物质的敏感性降低，分泌胰岛素的能力减退[8]。
相较于高葡萄糖钳夹试验和各类静脉葡萄糖负荷试验的复杂性，口服葡萄糖耐量试验（OGTT）相对简便易行。由于口服葡萄糖需要经过肠道吸收入血，这延迟了葡萄糖高峰的出现，因此OGTT无法严格地区分第一和第二时相胰岛素分泌，而相应的称为早时相和晚时相胰岛素分泌。通常0~30 min的胰岛素及其与血糖的比值常被用来评估早时相胰岛素分泌能力，也被称为胰岛素内生指数[9]。OGTT整个过程中综合的胰岛素分泌量被用来作为晚时相胰岛素分泌能力的评价指标。尽管OGTT对于胰岛素分泌时相的判断不如高葡萄糖钳夹和静脉葡萄糖耐量试验敏感，但是多个时间点OGTT的胰岛素分泌曲线对于胰岛β细胞分泌功能的解析具有重要意义。2型糖尿病胰岛功能从正常到障碍、再到最终衰竭是一个逐步进展的过程。在这一病理进展过程中，胰岛功能衰竭的早期表现形式尤为重要。实际临床工作中经常会发现一些非肥胖2型糖尿病患者，初诊时胰岛素分泌水平的绝对值并不低，空腹胰岛素水平和胰岛素分泌高峰值甚至高于正常人，只是其分泌曲线有别于正常人。事实上异常的胰岛素分泌曲线在糖尿病发病前即可出现，有日本学者将OGTT胰岛素分泌曲线分成多种亚型，发现OGTT 0~120 min胰岛素水平有持续上升趋势的胰岛素分泌曲线亚型可以预测糖尿病的发生[10]。由于OGTT操作相对简单，对于仪器设备要求低，而且易于标准化，是目前临床和流行病学研究中评价胰岛功能的有力工具。OGTT能够反映肠道激素对于胰岛素分泌功能的影响，但是人体对葡萄糖吸收能力的差异可能会造成检测结果的误差、75 g葡萄糖粉口服耐受性差，这是OGTT操作过程中需要考虑的问题。
尽管葡萄糖是调节胰岛素分泌最主要的代谢物质，但是刺激胰岛素分泌的物质不止一种，非葡萄糖类物质如氨基酸、脂肪酸、肾上腺素能激素和肠促胰素等也可通过环磷酸腺苷和其他通路调节胰岛素分泌。因此各类混合餐耐量试验（mixed-meal tolerance test，MMTT）与OGTT相比，由于含有更丰富的刺激物，更能模拟生理情况下胰岛素分泌状况，其血糖、胰岛素和C肽曲线较OGTT也不尽相同，但是MMTT也面临负荷量标准化的问题。
比OGTT和MMTT更简单的指标是通过空腹胰岛素和血糖来计算胰岛功能，其中最著名的便是Matthews等提出的稳态模型评估胰岛素抵抗（HOMA-IR）和胰岛β细胞功能（HOMA-β），1985年一经推出便被广泛使用，至今仍为大量的临床研究沿用[11]。事实上无论OGTT还是空腹指标评价胰岛功能，不可忽视的一个影响因素是胰岛素抵抗的作用。有意思的是有研究通过与高葡萄糖钳夹试验对比发现，由OGTT参数推导出的胰岛功能和胰岛素敏感性指标及HOMA-IR之间存在良好的双曲线关系，由此可以计算出处置指数从而校正胰岛素抵抗的影响[12]，综合判断胰岛β细胞对于葡萄糖的处置能力。
3．胰岛素分泌质量的变化：
除了胰岛素分泌节律和时相变化外，胰岛素分泌质量的下降也是胰岛功能衰竭的一种表现形式。正常情况下，胰岛素原在β细胞的分泌颗粒内先裂解成胰岛素和C肽后再释放出来。但是这一裂解过程是不完全的，会留下极少部分的胰岛素原分子在葡萄糖刺激时和胰岛素一起分泌。糖耐量受损和2型糖尿病血液中胰岛素原的比例显著增加，胰岛素的分泌质量下降。目前临床工作中对于胰岛素原检测还没有广泛开展，大多数检测中心的数据不能区分胰岛素和胰岛素原。但是有研究通过计算胰岛素与C肽比值间接反映胰岛素原的比例，这也在一定程度上弥补了检测手段的不足。
二、基于C肽的胰岛功能评估
β细胞分泌胰岛素过程中，C肽与其等量释放入血。相较于利用胰岛素评价胰岛功能，C肽具有独特的优点。首先，C肽在体内的半衰期显著长于胰岛素（C肽半衰期20~30 min，胰岛素半衰期3~5 min），其检测窗口更长。其次，胰岛素的肝脏首过效应显著，胰腺分泌的胰岛素经过肝脏时被代谢一半左右，而C肽的肝脏首过效应微弱，在外周以相对稳定的速率分解，其检测结果更稳定。此外，C肽检测不存在外源性注射对内源性生成的干扰问题。因此C肽检测被认为是评价胰岛功能的有力手段。同胰岛素检测类似，空腹、随机和葡萄糖、混合餐、磺脲类药物、胰高血糖素等各种刺激试验后的C肽均可用于胰岛功能的评估，其中混合餐和胰岛高血糖素刺激试验的敏感度较高，而且操作相对安全、简便，适合于糖尿病患者的胰岛功能评估。循环中5%~10%的C肽在肾脏代谢，剩余大部分通过尿液排出体外，而且C肽在尿液中相对稳定，加用硼酸防腐剂后，可保持稳定达72 h以上，因此尿液C肽也可作为一种评价胰岛功能的工具，已有研究探讨了24 h尿C肽及尿C肽与肌酐比值用于胰岛功能评估的可行性[13]。
尽管目前已经建立的胰岛功能评价指标有多种，但是大多仅用于流行病学和临床研究，实际用于指导临床实践的工具甚少，而C肽则是其中最重要的方法之一。C肽可用于糖尿病的诊断分型，有研究证明空腹C肽<200>[14]。笔者团队建立的1型糖尿病诊断模型中，经过多重回归分析发现，C肽是区分1型糖尿病和2型糖尿病最主要的指标之一[15]。在成人隐匿性自身免疫糖尿病的诊断中，低水平的空腹C肽水平更有利于排除2型糖尿病的可能性。还有研究提示，尿C肽与肌酐比值可以有效地区分成年起病型青少年糖尿病和1型糖尿病。除了指导糖尿病的分型，C肽还有助于糖尿病治疗方案的选择，C肽水平过低，提示胰岛素治疗的必要性，有学者认为空腹C肽<200>[16]。然而，C肽对于糖尿病的分型、药物治疗效果评估和并发症预测大多还是基于临床经验和少量临床研究，具体的切点还需后续研究进一步确定。
综上，现阶段对于胰岛功能的判断还多是基于血糖、胰岛素、C肽，但随着蛋白质组学、代谢组学等大规模高通量检测方法和液体活检等技术的发展，相信胰岛功能障碍和胰岛状态的相关生物标志物将有所突破，从而简化胰岛功能的评价方法，更精确地定位胰岛功能状态。
三、胰岛功能障碍和胰岛功能衰竭的干预
胰岛功能障碍和胰岛功能衰竭在糖尿病发生、发展过程中是逐步恶化的，因此阻断和延缓胰岛功能障碍和胰岛功能衰竭的进展是糖尿病治疗中重要的目标，而不仅仅只是追求血糖达标。英国前瞻性糖尿病研究已经发现，目前各种糖尿病治疗药物均无法完全阻止胰岛功能衰竭的进程。1型糖尿病免疫学病因决定了免疫治疗在其防治中的主导性。与其他自身免疫性疾病一样，最早用于1型糖尿病免疫干预治疗的是各种免疫抑制剂，如环孢素A、麦考酚酸吗乙酯，对胰岛免疫损伤有延缓作用，但停药后治疗效果很快消失，而且存在肿瘤、感染等潜在风险。随后人们尝试新型的免疫调节剂，如抗CD3单抗、抗细胞毒T淋巴细胞抗原4单抗、抗CD20单抗等，但这些均属于非特异性的免疫治疗，其疗效不一[17]。目前抗原特异性的诱导免疫耐受逐渐受到重视，研究提示针对谷氨酸脱羧酶和胰岛素等胰岛自身抗原的T细胞抗原疫苗和T细胞表位疫苗有可能延缓胰岛功能衰竭的进程。采用联合治疗策略，充分利用协同作用，降低单药剂量，从而降低副作用将是1型糖尿病免疫治疗新的希望。
随着对于2型糖尿病胰岛功能障碍重要性的认识，其治疗不仅着眼于控制血糖水平和改善胰岛素抵抗，保护胰岛功能、阻断胰岛功能障碍的进展同样值得关注。对于胰岛凋亡和增殖、功能维持以及去分化和再分化的相关研究为胰岛保护治疗和胰岛功能障碍的逆转提供了潜在的途径。现阶段试图通过减少胰岛细胞凋亡、促进胰岛增殖从而改善胰岛功能障碍的相关药物甚少。Accili等[18]对于胰岛细胞去分化和转分化的研究提供了新的研究思路。然而目前临床中大量的糖尿病治疗还是单纯以降低血糖为目标的治疗方式，而对于胰岛功能的关注甚少，这对于2型糖尿病长期预后是不利的。
综上所述，关注胰岛功能障碍和胰岛功能衰竭的评估和特点，根据患者胰岛功能特点和状态制定个体化治疗方案、延缓胰岛功能衰竭病程进展，在糖尿病治疗中更需要受到重视。不惜代价唯降糖达标为目标的简单化糖尿病治疗方法的利弊，需要更多的思考和临床研究来评估，以期在探索征服糖尿病的道路上有新的进步。
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