编译：王强
来源：肿瘤资讯
癌症治疗、尤其是蒽环类药物及单抗类药物会增加心脏毒性。尽早加强检测可防止出现进展期心力衰竭。美国弗吉尼亚大学Fanous教授及Dillon教授就此问题联合撰写了文章，发表在Medical Oncology。
癌症治疗、尤其是蒽环类药物及单抗类药物会增加心脏毒性。尽早加强检测可防止出现进展期心力衰竭，而射血分数的改变则在永久性损伤或心功能异常出现前很久就可以检测到。美国弗吉尼亚大学Fanous教授及Dillon教授就此问题联合撰写了文章，发表在近期的Medical Oncology。肿瘤资讯为大家编译介绍如下。
简介
自二十世纪六十年代蒽环类用于化疗后，癌症治疗所致心脏毒性就如影随形；直至曲妥珠单抗和伊马替尼的应用，这一问题进入了爆发期；目前的HER2靶向药物及诸多的酪氨酸激酶抑制剂、贝伐单抗、抗血管生成药物等均存在这一问题。蒽环类、单抗类、酪氨酸激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、抗血管生成药物以及近期风头正劲的免疫检查点抑制剂均有涉及。
不同的癌症治疗方案几乎均有心脏毒性，只是程度不同而已：已知抗体及激酶抑制剂类药物可导致高血压、内皮功能异常、增加血小板聚集性；酪氨酸激酶抑制剂、其他小分子抑制剂、免疫治疗药物等均有心脏毒性的相关报道；血管内皮生长因子受体（VEGF-R）抑制剂也会有显著心脏毒性。
目前对贝伐单抗致癌症患者充血性心力衰竭风险进行评估的最大规模荟萃分析表明：贝伐单抗显著增加癌症患者高级别充血性心力衰竭的风险，但对全部级别的充血性心力衰竭则无此影响；5mg/Kg/周及2.5mg/Kg/周的相对风险分别为2.25及1.00；至于癌症类型方面，本研究发现仅有乳腺癌与充血性心力衰竭的发生具有显著相关性；此外，该分析还表明贝伐单抗联合他莫昔芬可显著增加高级别充血性心力衰竭的风险。
随机试验中，出现癌症治疗相关心功能不全症状的比例为2-3%，而观察性研究中则高达26%。以往对癌症患者心脏功能的监测仅限于临床症状评估、相关检查结果。自二十世纪六十年代起，出现了一系列心脏毒性分类及监测标准，随之也形成了多种影像学检查、血液检测甚至导管基础上的评估方案，以在癌症治疗相关心脏毒性最早期时进行定量监测。
心脏毒性的机制及分类
癌症治疗导致心脏毒性的机制方面仅有少数药物得以阐明。目前了解最详尽的是蒽环类通过生成自由基、掺入DNA、影响细胞间信号传导而导致细胞损伤，具体可表现为心肌细胞组织学改变、线粒体凋亡、纤维素沉积、左心室射血分数（LVEF）改变、最终导致心脏收缩功能和/或舒张功能衰竭，罕见的情况下还可出现早期心律失常、心肌炎/心包炎的症状。
除蒽环类药物之外，其他药物对心肌细胞的直接毒性作用目前尚不清楚。有研究表明成纤维细胞、淋巴细胞、氧化应激、凋亡前信号通路、钙离子转运、间质相互作用、线粒体凋亡等可能部分与心脏毒性有关。
癌症治疗相关的心血管并发症还有高血压、心律失常、冠心病：VEGF相关药物可导致高血压及微血管改变；心律失常则可见于蒽环类药物、几种小分子抑制剂、紫杉烷类、长春碱类、铂类、三氧化二砷、沙利度胺、抗代谢药物、IL-2。最常见的心律失常是房颤，室性心动过速也有报道。这类药物所致心律失常的发生率一般低于10%，但据报道腹腔内顺铂灌注患者房颤的发生率为18-32%。
由于癌症生存率的改善，因此癌症患者的冠心病是否因癌症治疗所致还有争议。但儿童癌症幸存者冠心病发病率增加，激素剥夺治疗后的乳腺癌及前列腺癌患者冠心病发病率稍有增加，其他方案治疗的癌症患者也可因各种原因出现晚期冠心病的比例增加。癌症治疗对心瓣膜疾病、心包疾病及心源性猝死的影响也有报道。
定义及剂量依赖性
具有临床意义的化疗所致心脏毒性，是指LVEF下降10%以上、至绝对值的50%以下。LVEF下降而绝对值大于50%者一般不会有显著临床意义。对于基础值即不足50%者而言，具有显著临床意义则指LVEF下降10%以上、或低于绝对值的30%。当然，LVEF出现早期亚临床性下降也具有较大预测意义。
自二十世纪七十年代以来，大量研究发现化疗所致心脏毒性具有剂量依赖性，如有研究发现充血性心力衰竭的发生率在阿霉素累积剂量400mg/m2时为3%，550mg/m2时为7%，700mg/m2时则达18%。而出现CHF症状时，患者死于该病的比例为71%。其他研究也得出了类似结果，即蒽环类所致心功能不全具有剂量依赖性。
临床实践中，大部分医师会将阿霉素的累积剂量控制在400-450mg/m2，但目前认为心脏损伤可出现在该水平之下。已有250-350mg/m2时、甚至低于250mg/m2就开始出现心脏毒性的报道，后者如儿童恶性肿瘤患者。
长期预后
2016年研究表明，经蒽环类治疗的癌症患儿出现超声心动图上功能异常的几率为60%，化疗后20年内出现充血性心力衰竭症状的几率为10%；该研究还表明经曲妥珠单抗治疗的成人有12%会出现心脏毒性。由于心电监护的广泛应用，曲妥珠单抗所致心脏改变可以早期检出，且一般为可逆性的。
其他研究也表明，癌症幸存者相比同胞来说出现充血性心力衰竭、心肌梗死、心包疾病、瓣膜异常的几率更高。
据估计，联合应用蒽环类及曲妥珠单抗治疗的患者5年内出现心脏毒性的几率为20%。2016年发表的一项研究表明，蒽环类联合曲妥珠单抗治疗时出现心血管事件的风险最高。2004年的相关研究则表明，先应用曲妥珠单抗、后应用贝伐单抗及拉帕替尼患者的心脏毒性比例最高。
参考文献：
Ibrahim Fanous, Patrick Dillon. Cancertreatment-related cardiac toxicity: prevention, assessment and management. MedOncol (2016) 33:84. DOI 10.1007/s12032-016-0801-5
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