本次修订旨在更新成人甲状腺结节和分化型甲状腺癌的诊断和临床管理理念。新指南基于循证医学证据，修订了成人甲状腺结节初始评估、细针抽吸活检（FNA）的标准及结果解读、分子标志物的应用及分化型甲状腺癌的长期管理，包括采用影像学和血清甲状腺球蛋白指标监测复发、甲状腺激素治疗、复发转移、临床试验、靶向治疗及未来研究方向等内容，并指出未来研究方向。
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甲状腺结节是常见的临床疾病，流行病学调查表明，在世界碘充足地区，5% 女性可触及甲状腺结节，男性约 1%。高分辨超声对甲状腺结节的探测率约 19%～68%，以女性和老年患者为主。应对甲状腺结节患者行进一步检查，结合年龄、性别、放射暴露史、家族史和其他因素等排除甲状腺癌。
甲状腺癌发病率约 7%～15%，其中分化型甲状腺癌（DTC），包括乳头状甲状腺癌（PTC）和滤泡癌，占 90% 以上。随着影像学技术的发展和病理学的进步，甲状腺癌的早期诊断率显著提高。
甲状腺结节
临床检查未触及但超声或其他影像学检查发现的结节称「偶发结节」或「偶发瘤」。研究表明相同直径的可触性结节和不可触及结节癌变风险相同。通常结节直径＞1 cm 时应进一步评估是否癌变；少数情况结节＜1 cm 但出现临床症状如淋巴结肿大时，需进一步评估；极少数情况结节＜1 cm 且超声无异常、缺乏临床症状时，仍可能提示将来癌变。目前一致认为大多数甲状腺结节属于低危，治疗效果及预后良好。
甲状腺偶发结节患者的初始评估：
应包括血清促甲状腺激素（TSH）的测定，如果 TSH 低于正常，应行 123I 放射性核素扫描，尚不推荐常规测定血清甲状腺球蛋白（Tg）及血清降钙素。怀疑或确诊甲状腺结节的患者，应行甲状腺超声，同时观察颈部淋巴结；超声确诊甲状腺结节的患者，若病灶对 18FDG-PET 聚集异常增高，则提示甲状腺癌风险高，此时建议对结节直径 ≥ 1 cm 的患者行 FNA；若 18FDG-PET 弥漫性聚集，结合超声和临床确诊为慢性淋巴细胞性甲状腺炎时，无需行进一步影像学检查或 FNA。有其他临床指征时，强烈建议行 FNA。
甲状腺结节诊断性 FNA 的适应证：
A：结节最大径 ≥ 1 cm，超声高度怀疑癌变；B：结节最大径 ≥ 1 cm，超声中度怀疑癌变；C：结节最大径 ≥ 1.5 cm，超声低度怀疑癌变。相对适应证：结节最大径 ≥ 2 cm，超声低度怀疑癌变时可行 FNA 或继续观察。
甲状腺结节诊断性 FNA 不应用于：E：不满足上述标准的结节；F：单纯囊性结节。此外，甲状腺结节 FNA 应采用甲状腺细胞病理学 Bethesda 报告系统的诊断标准。
表 1 甲状腺结节的超声表现、预估癌变风险及 FNA 建议
下列情况下，无需立即手术，仅行密切随访即可：（A）低危患者（如未出现转移或局部浸润且细胞学检查未提示侵袭性的乳头状微小癌）（B）合并症严重，手术风险高；（C）伴严重心肺疾病或其他恶性肿瘤的高龄患者；（D）同时患有的其他疾病的治疗需优先于甲状腺手术的患者。
滤泡性病变/不典型性病变（AUS/FLUS）：细胞学检查结果提示意义不明的 AUS/FLUS，在结合临床及超声特征后，应重复行 FNA 或分子检测以进一步评估结节的恶性风险，以此取代长期监测或诊断性手术。临床决策时应考虑到患者个人意愿及可行性；如果未重复进行 FNA 细胞学检查和/或分子检测，或检查结果不明确，应根据临床危险因素、超声形态及患者意愿，对 AUS/FLUS 的甲状腺结节行长期监测或手术切除。
甲状腺滤泡肿瘤/可疑滤泡性肿瘤（FN/SFN）：诊断性手术切除是 FN/SFN 的临床标准治疗方案。但需结合临床和超声特点或行分子检测以评估结节的恶性风险，而非直接手术。临床决策应考虑患者个人意愿以及可行性；如果未进行分子检测，或检查结果不明确，应行手术切除 FN/SFN 结节，明确诊断。
可疑恶性（SUSP）：如果细胞学检查疑为乳头状癌，应根据临床危险因素、超声特征、患者意愿及突变检测（非必须），采取同乳头状癌相同的手术方式；对于 SUSP 甲状腺结节，如果突变检测的结果有望改变手术决策，应结合临床、超声特征，考虑对 BRAF 或 7 个基因突变标记物组（BRAF，RAS，RET/ PTC，PAX8/PPARγ）行突变检测。
下列情况下首选甲状腺全切除术：
（A）细胞学检查怀疑结节癌变、基因突变检测阳性、超声怀疑癌变、结节直径＞4 cm、有甲状腺癌家族史或放射暴露史、甲状腺腺叶切除术后结节性质不明时；（B）双侧甲状腺结节性质不明，患者同时存在显著的合并症，或更愿意行双侧甲状腺切除术以避免将来再次切除对侧叶时，可行甲状腺全切或近全切除术。甲状腺腺叶切除术后，病理组织学检查证明恶性时，推荐甲状腺全切除术。
多结节甲状腺（2 个或 2 个以上结节）的癌变评估：
多个直径 ≥ 1 cm 的甲状腺结节癌变评估方法与单个直径 ≥ 1 cm 的结节相似，由于每个结节都有癌变的独立风险，此时需行多结节 FNA；多个结节直径 ≥ 1 cm 时，根据结节的超声特点和直径临界值决定是否行 FNA；如果所有结节经超声判断后均为低度或极低度可疑，结节融合但未侵及正常实质，癌变率低时，可对最大直径结节（≥ 2 cm）行 FNA 或者连续监测随访。
甲状腺多结节患者血清 TSH 浓度低或低于正常时，可能提示某些结节为功能自主性。此类患者可考虑行 123I 放射性核素扫描，与超声图像比较以判断每个 ≥ 1 cm 的结节是否具有功能；对于等功能或无功能的结节，考虑行 FNA；超声高度怀疑癌变的结节也应行 FNA。
甲状腺结节患者长期随访的最佳方法：
超声高度可疑结节，应在 12 个月内复查超声或行超声引导下 FNA；超声低到中度可疑结节，应在 12-24 个月内重复超声检查。如出现超声形态变化（至少有两个结节增大 20% 且最少增大 2 mm 或者体积变化超过 50%），或出现新的可疑超声特点，应重复 FNA 或继续超声随访，观察形态变化；超声极低可疑结节（包括海绵状结节），超声随访的间隔时间应大于两年。如果重复超声引导下细针穿刺，两次结果均为良性，无需再对该结节恶性风险进行超声监测。
对于不符合 FNA 标准的结节，影像学方法首选超声。超声高度可疑癌变结节，6～12 个月时重复超声检查；低到中度可疑结节，12-24 个月时重复超声检查；结节＞1 cm，极低度可疑（包括海绵状结节）和单纯囊性结节，建议间隔两年以；结节 ≤ 1 cm，低度可疑（包括海绵状结节）和单纯囊性结节，无需常规超声随访。
良性甲状腺结节的药物或手术治疗：
对于碘充足的良性甲状腺结节患者，不推荐常规用 TSH 抑制治疗；对实性的良性结节患者，应保证充足的碘摄入。如果饮食中碘摄入不足，推荐日摄入量为 150 μg 碘；对于持续生长的良性结节，经重复 FNA 确定良性后，若结节直径＞4 cm，引起压迫性症状或其他临床症状时考虑手术；对于 FNA 检查后持续生长的良性结节，经常规监测。大多无症状的结节生长缓慢，无需干预。
妊娠期妇女甲状腺结节的治疗：
甲状腺功能正常或减退的妊娠期妇女，应行 FNA；妊娠期妇女血清 TSH 水平抑制状态持续 16 周以上时，治疗需推迟到妊娠结束或哺乳停止后。如果妊娠、哺乳结束后，血清 TSH 水平仍受抑，可行放射性核素扫描以评估结节功能。早期妊娠期，细胞学检查怀疑 PTC 时，应采用超声监测。如果在妊娠 24-26 周前肿瘤生长迅速，或超声检查发现颈部淋巴结怀疑转移，应在妊娠期考虑手术；如果妊娠中期病情稳定或在妊娠中期诊断，手术可推迟至分娩后。
分化型甲状腺癌
分化型甲状腺癌起源于甲状腺滤泡上皮细胞，占甲状腺癌的大多数。在分化型癌症中，PTC 占 85%，滤泡状癌占 12%，＜3% 为低分化肿瘤。通常，PTC 的预后与滤泡状癌预后相似。DTC 起始治疗的目标：（1）移除原发肿瘤、甲状腺膜外浸润和临床明显的淋巴结转移。手术完全切除是决定预后的关键因素，残余的淋巴结转移是疾病复发的最常见部位；（2）降低疾病复发和转移风险，RAI 治疗、TSH 抑制和其他治疗均对少数患者有辅助治疗的作用；（3）术后辅助治疗可采用 RAI，对于行 RAI 残余消融或用于辅助治疗或转移性治疗时，首次手术完全切除极为关键；（4）明确分期和危险程度分层以预测预后，制定随访方案；（5）长期随访，监测复发；（6）降低治疗相关的并发症。
术前影像学和实验室检查：对于所有恶性或细胞学检查、分子检测怀疑癌变行甲状腺切除术的患者，推荐术前行颈部淋巴结超声检查；对于超声检查淋巴结最小径 ≥ 8-10 mm 的患者，应行超声引导的 FNA 以确定是否癌变； 对于可疑癌变的颈部淋巴结，可测定细针穿刺抽吸物洗脱液甲状腺球蛋白（FNA-Tg）浓度。
活检确诊甲状腺滤泡癌的手术方式：对于甲状腺癌结节直径＞4 cm 或出现甲状腺外浸润（T4）或淋巴结转移（N1）或远处转移（M1）的患者，首次手术应行甲状腺近全或全切除术以切除全部原发肿瘤；直径＞1 cm 且＜4 cm，无甲状腺外浸润，无淋巴结转移（cN0），首次手术可行甲状腺近全切、全切除术或腺叶切除术；直径＜1 cm，无甲状腺外浸润、无淋巴结转移的患者，首次手术应行甲状腺腺叶切除术，除非有指征需切除对侧叶。对于直径小的局限性单发病灶，且先前无头颈部放射史、甲状腺癌家族史或颈部淋巴结转移的患者，可仅行甲状腺腺叶切除术。
对于中央区淋巴结浸润的患者，应行甲状腺全切除术，并清除中央区（Ⅵ）淋巴结以彻底清除肿瘤；对于无中央区淋巴结浸润（cN0）的进展期乳头状甲状腺癌（T3 或 T4）、颈侧部淋巴结浸润（cN1b）的乳头状甲状腺癌患者，可考虑行预防性颈部中央区淋巴结清除（单侧或双侧）；对于直径小（T1 或 T2）、非浸润性、无淋巴结转移（cN0）的 PTC 及大多数滤泡状癌，可行甲状腺切除术，无需行预防性颈部中央区淋巴结清除。
对于行甲状腺切除术的 DTC 患者，推荐采用 2009 年 ATA 危险分层，以预测疾病复发和/或迁延风险。其他预后因素（如 FTC 的淋巴结浸润程度、基因突变程度和/或血管浸润程度）尚未纳入 2009 年 ATA 危险分层，纳入上述预后因素的改良风险分层系统可应用于对 DTC 的危险分层，尚无相关研究对比上述两种分层系统。
DTC 患者术后 RAI 治疗：
术后测定血清 Tg（甲状腺激素治疗中或 TSH 刺激后）有助于评估疾病迁延或甲状腺癌灶残余，以预测复发。大多数患者术后 3-4 周 Tg 水平降至最低。尚不推荐 RAI 残余消融用于 ATA 低风险的 DTC 患者甲状腺切除术后、无其他不良特征的单/多病灶乳头状微小癌腺叶切除术或甲状腺全切除术后辅助治疗。ATA 中度风险水平的 DTC 患者，应考虑甲状腺全切除术后采用 RAI 辅助治疗；ATA 高风险水平的 DTC 患者，常规推荐甲状腺全切除术后行 RAI 辅助治疗。
RAI 剂量及治疗后检查：
ATA 低风险或有低风险特征的中风险甲状腺癌（无其他已知残余或不良特征的少量颈部中央区淋巴结转移），在甲状腺全切除术后考虑 RAI 残余消融时，推荐使用 30mCi 低剂量；对于手术范围小于全切或近全切的甲状腺切除术，残余较多或需辅助治疗时，推荐用更高剂量；怀疑有微小残余且无远处转移，计划行 RAI 作为辅助治疗时，常推荐最高剂量为 150mCi。行 RAI 残余消融前，患者应低碘饮食（LID）1-2 周；治疗后，推荐采用 WBS（行或不行 SPECT/CT）以确定疗效。
DTC 的晚期及长期管理指南
肿瘤对治疗反应良好的标准：行甲状腺全切或近全切除术和 RAI 治疗的患者，无瘤状态包括：1. 无癌症的临床症状、体征；2. 无 RAI 影像学和/或颈部超声的肿瘤相关证据；3.TSH 移植治疗期间血清 Tg 水平低（＜0.2ng/mL）或 TSH 刺激后＜1ng/mL。
血清 Tg 对 DTC 随访的作用：
需同时测定 Tg 和甲状腺球蛋白抗体。在初次随访时，甲状腺素治疗的血清 Tg 水平应每 6-12 月测量一次。ATA 高风险的患者，Tg 测定应更为频繁；ATA 低、中风险的患者若对治疗反应良好，Tg 测量的时间间隔可延长至至少 12-24 月。在甲状腺激素治疗的所有患者中，至少每 12 个月测定一次血清 TSH。ATA 高风险（无论对治疗应答好坏）患者及所有生化无应答、结构无应答或应答不确定的患者，应在随访数年内至少每 6-12 月测定一次 Tg 水平。
ATA 低中风险且接受 RAI 或辅助治疗的患者，若颈部超声阴性，应在甲状腺素治疗或 TSH 刺激试验后 6-18 个月，使用敏感方法（＜0.2ng/mL）测定血清 Tg；对于低中风险且对治疗应答良好的患者，尚不推荐重复使用 TSH 刺激试验；辅助治疗或甲状腺激素治疗出现 Tg 水平降低导致患者生化无应答或结构无应答时，采用 TSH 刺激试验重新评估治疗反应。
血清 Tg 测定在未行 RAI 治疗患者中的应用：
DTC 手术切除范围小于甲状腺全切除术或甲状腺全切除术后未行 RAI 消融的患者，随访期间接受甲状腺激素治疗时应定期测定血清 Tg，Tg 水平逐渐升高时，怀疑复发。
甲状腺激素治疗中 TSH 抑制在 DTC 长期随访中的作用：
结构应答不完全的患者，无绝对禁忌症时，血清 TSH 应维持在低于 0.1mU/L 水平；生化应答不完全的患者，血清 TSH 应维持在 0.1-0.5mU/L；高危但对治疗反应良好（临床及生化）或不确定的患者，应考虑维持甲状腺激素治疗，保持血清 TSH 水平在 0.1-0.5mU/L 5 年以上，并连续监测，可逐步降低 TSH 抑制治疗等级；复发风险低，对治疗反应良好（临床及生化）或不确定的患者，血清 TSH 水平应维持在较低的参考范围（0.5-2mU/L）；治疗反应良好（临床及生化）或不确定，未行残余消融或辅助治疗的患者，颈部超声正常、血清 Tg 轻度受抑或无法测得，Tg 或抗-Tg 抗体未升高时，血清 TSH 可略高于较低参考范围（0.5-2mU/L）。
活检提示甲状腺癌复发或迁延，影像学提示颈部中央区淋巴结最小径 ≥ 8 mm、颈侧部淋巴结最小径 ≥ 10 mm 时，应手术清除颈部中央区和/或侧部，保留未受浸润的组织。甲状腺癌浸润上消化道时，推荐行手术联合 RAI 和/或 EBRT 治疗方案。
RAI 治疗并发症的管理：
患者出现鼻泪管流出道梗阻，常表现为流泪过多（泪溢），易感染，此时应考虑手术。育龄妇女接受 RAI 治疗时，应在治疗前确定无妊娠情况，并在 RAI 治疗后 6-12 月内避免怀孕；放射性碘治疗禁用于哺乳期妇女，可推迟至哺乳结束；RAI 治疗期间，接受总剂量 ≥ 400mCi 的男性患者，应告知有潜在不育的风险。
靶向治疗在晚期甲状腺癌中的应用：
立体定向放射和热消融（RFA 和冷冻消融）对远处转移患者的治疗效果良好，副作用小，可代替手术；当患者出现远处转移症状或局部并发症时，应优先考虑立体定向放射和热消融。
全身治疗（激酶抑制剂、其他选择性疗法、传统化疗、双磷酸盐、地诺塞麦）对于转移性 DTC 的作用：
激酶抑制剂治疗可考虑用于对 RAI 治疗反应不佳，出现转移、进展迅速、临床症状明显可能危及生命，使用其他治疗方法无法控制症状的 DTC 患者。可考虑使用 FDA 批准的激酶抑制剂，但其对总体生存率和生存质量的影响尚无报道。激酶抑制剂一线治疗无效，未出现抑制性不良反应的患者，可考虑二线激酶抑制剂治疗。理想情况下，此类治疗应在临床试验中进行。治疗时，应主动监测患者的急性毒性反应，并及时干预。拟行激酶抑制剂治疗的患者，应评估潜在风险、治疗的益处及包括支持治疗在内的最佳治疗替代方案。
此外，该指南中也指出了甲状腺结节和分化型甲状腺癌的未来研究方向，以及能够优化诊断、预后及治疗的分子标志物、危险分层的改良建议、测定 Tg 和抗 Tg 抗体的意义及分化型甲状腺癌患者的生存护理等。
编辑 | 程培训
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