编译：peng wei

来源：肿瘤资讯

很多肿瘤临床试验限制了在治疗开始后预期生存时间为3-6月患者的纳入率。因为筛选的入组人群如果不能完全符合条件，不仅会浪费医疗资源，而且会掩盖试验结果。目前，我们对于转移性结直肠癌（mCRC）治疗开始后影响早期死亡率的因素了解的很少。本研究收集了ARCAD数据库中超过20000例mCRC患者的数据，对早期死亡率进行了统计分析，找出了影响早期死亡率的相关因素，对后续临床试验的患者筛选意义重大。

【研究背景】

在特定的肿瘤类型或患者人群中，随机对照临床试验在建立新的或改进的治疗方法中起着举足轻重的作用，但是癌症患者的临床试验参与率仍然<>

对于转移性结直肠癌（mCRC）,患者和肿瘤本身因素是如何相互作用，从而导致早期死亡率的原因我们尚未明确。

McPhail进行了一个在乳腺癌，结直肠癌，肺癌，前列腺癌和卵巢癌中以人口为基础的早期死亡率分析，研究发现年龄、疾病分期、收入和地理位置是死亡率的独立预测因子。

英国结直肠癌的研究也发现了类似的结果。大约33%结肠癌和25%直肠癌患者在确诊1年内死亡，其中高龄、诊断时分期晚等因素会增加早期死亡率。然而，作者提出了相对而不是肯定的观点：不能单独评估转移性疾病患者的死亡率，且少于1年的死亡率并未报道。Lieu和Renfro报道：在ARCAD（Aideet Recherche en Canc′erologie Digestive）数据库的转移性结直肠癌一线治疗分析中，年龄和低BMI（体重指数）的患者生存较差，尽管早期死亡率不是这些分析的重点。Shibutani认为白蛋白/球蛋白可能可以预测不可切除的mCRC患者的生存和化疗反应，但是不能预测早期死亡率。但是，在ARCAD数据库中没有可以特异性检测早期死亡率的工具。

由于在mCRC中，与早期死亡率相关的预后因素的知识较少，缺少可以预测早期死亡率的工具，且晚期肿瘤患者的总生存时间变化很大，所以如果要确定患者的疾病状况和临床特征，并根据这些特征来预测90天生存需要有两个关键点：准确识别需要激进治疗的患者和改进筛选患者的条件。

为了改善我们对mCRC的早期死亡率相关的预后因素的理解，我们收集了超过20000名参加临床试验患者的资料及和早期死亡率相关的因素。我们之后使用这些因素开发了一项mCRC患者参加一线实验的临床评估工具。

【研究方法】

ARCAD数据库的简介：ARCAD数据库包含了自1997年起28个在mCRC中进行的临床实验，共入组22654名患者。它的主要研究终点包括PFS（无进展生存）、OS（总生存）及其他。

统计方法：对病人、疾病类型和治疗的特点以及在每个时间点（30，60，90天）的死亡率进行了描述性统计，并报告丢失的数据。使用Logistic回归模型、C-index等统计方法统计可能与早期死亡率有关的因素，如年龄、性别等。

【研究结果】

描述统计：患者的中位随访时间为19个月。中位年龄为61岁，62%为男性，53%ECOG评分为0分，69%的原发肿瘤局限在结肠，21%之前接受过化疗。早期死亡率如下（30天，60天，90天）：1.4%，3.4%和5.5%。

早期死亡率的单因素及两两相互作用模型：

在数据库中（N=20397），年龄、BMI与每个时间点的死亡率都有关，而且早期死亡与年龄呈非线性对数增长（图1A），与BMI是相反的对数关系（图1B）。

另一个早期死亡率的预后因素是体力状态评分（PS），PS越大死亡率越高（P <0.001，在30, 60和90天;90天="" ps1/ps0="" or,="" 2.71;="" ps2+/ps0="" or,="" 8.62）；braf突变（mt）状态（相比野生型wt）与早期死亡率增加有关（p=""><0.001，90天 mt/wtor,="" 3.62），然而接受化疗与降低早期死亡率有关（or,="" 0.66;="" 0.67;="" 0.76;="" p=""><0.05）；转移部位的数目可以增加早期死亡率，而且腹膜转移表现的最为明显，淋巴结远处转移与90天的死亡率有关；所有实验室检查结果（胆红素、血红蛋白、血小板、白细胞计数、中性粒细胞计数（anc）、中性粒细胞>

图1：影响死亡率的相关因素

早期死亡率的多变量分析：在30天的模型中，高龄、低BMI、差PS、BRAF突变状态、转移部位数目、胆红素增加、白细胞增加以及间接中性/淋巴细胞（d-NLR）增加可增加患者的早期死亡率。60和90天的模型结果类似，中性粒细胞绝对值（ANC）增加可以增加死亡率。

表2：调整后的相关模型

90天死亡率的列线图：

内部验证：90天的多变量模型显示出72.2%的高风险患者。与预测结果相比，90天的模型表现出良好的内部校准值；

外部验证：2230名生存状态明确的病人组成了验证队列。在这些患者中，127名患者在90天时死亡。在各个亚组人群中，平均预测比例均低于95%的可信区间，除了4个或4个以上转移部位的亚组的死亡率（2.3%-6.8%）低于预测比例8.7%。

该模型通过假设患者在实践中可能遇到的情况来区分低风险和高风险患者的能力。例证：

患者A，61岁，BMI为20，PS为0，BRAF突变型，一个转移部位，胆红素为0.5 mg/dL, WBC 为8.0 *10^9/L, ANC为6.0*10^9；

患者B，79岁，BMI为30，PS为1，BRAF野生型，三个转移部位，胆红素为1.9 mg/dL, WBC 为12.0 *10^9/L, ANC为9.0*10^9。该模型预测，在90天时A的早期死亡率为2.5%，B的为42%，B的早期死亡率风险为A的16.8倍。

讨论

在该分析中发现，5.5%的mCRC患者在随机分组后的90天内死亡。在ARCAD数据库中的相关因素进行分析，老年、下降的BMI、差PS、多转移部位、BRAF突变状态，实验室检查值升高与90天的死亡率有关，而KRAS状态、性别、单个转移灶、原发肿瘤部位、是否接受过化疗与死亡率无关。

该研究建立的模型用来帮助临床预测与晚期疾肿瘤者的个性化评价，同时研究者希望该模型能够帮助识别可以参加临床试验的患者，限制生存期超过90天患者的纳入量。这样，实验治疗对临床结局的影响将更清楚，减少因早期死亡导致的资源浪费。确定为短期死亡的高风险患者能够根据患者意愿及医生的意见予以更多或更少的强化治疗；如果他们参加了临床试验，则可以增强对症支持治疗，从而使临床医生根据早期死亡的风险对患者进行分层及试验。此外，重要的是该模型可以识别对患者有害的治疗方式，从而制定出个体化的治疗方法。

尽管如此，该研究仍存在一定局限性，如不能区分疾病进展导致的死亡还是治疗毒性导致的死亡；无法评估原发肿瘤的定位（左vs右）在早期死亡率的作用，而这一定位在转移性疾病中被认为是预后因素。该项入组28个临床研究的mCRC患者，90天的早期死亡率为5.5%，其中患者本身和疾病特征会对早期死亡率造成部分影响。鉴于这些因素，通过临床验证的列线图可对危险进行分层，进而筛选更加符合研究目的的患者参加临床研究。

【小编点评】

临床试验对于新药开发、治疗方案以及预后都至关重要。但是筛选的入组人群如果不能完全符合条件，不仅会浪费医疗资源，而且会掩盖试验结果。该研究收集了ARCAD数据库中超过20000例mCRC患者的数据，对早期死亡率进行了统计分析，找出了影响早期死亡率的相关因素，对后续临床试验的患者筛选意义重大。

参考文献

Clinical Calculator for Early Mortality in MetastaticColorectal Cancer: An Analysis of Patients From 28 ClinicalTrials in the Aide et Recherche en Canc′erologieDigestive Database

Lindsay A. Renfro, Richard M. Goldberg, Axel Grothey,et alon behalf of the ARCAD Clinical

Trials ProgramJ Clin Oncol 35. ? 2017 by American Society of Clinical Oncology

责任编辑：肿瘤资讯-熊熊兔

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