有机溶剂中毒性脑病

温州市中心医院重症医学科 尤荣开

暴露于有机溶剂环境之中可发生有机溶剂中毒性脑病（Organic solvent poisoning encephalopathy，OSPE），该病临床症状非特异，急性/ 亚急性中毒主要表现为头痛、共济失调，严重者可致意识障碍；慢性中毒主要表现为注意力及执行能力的下降。诊断需结合有机溶剂接触病史、神经心理学测试及必要的影像学检查来综合判定。该病目前缺乏特异性治疗手段，在停止有机溶剂暴露后病情一般没有明显进展。

【概述】

世界范围内，每天有大量从事涂装、粘合、表面清洁、干洗、印刷、塑料、杀虫剂、化工等行业的工人接触有机溶剂。由于其可挥发及脂溶性，有机溶剂可通过呼吸道吸入及皮肤沾染吸收的形式进入人体。急性有机溶剂中毒，最初导致中枢神经系统抑制，出现头晕、嗜睡或麻醉样症状，严重者甚至死亡；长期慢性中毒则导致慢性有机溶剂中毒性脑病（chronic solvent toxic encephalopathy，CSE）或慢性中毒性脑病（chronic toxic encephalopathy，CTE），表现为广泛的认知功能、记忆、注意力、警觉性等损害，可以归结为“心理-器质综合征（psycho-organic syndrome）”或轻度痴呆。目前国内尚缺乏有机溶剂中毒性脑病的流行病学调查结果。国外报道较多的为慢性有机溶剂中毒性脑病。1995年至2007年芬兰有129 人诊断为慢性有机溶剂中毒性脑病，疑似病例为38.6 例/年，平均职业接触限值年（occupational exposure limit years，OELY）为10.5 年。美国及新西兰发病情况不详，但有报道估计美国有超过900万工人有有机溶剂的暴露，占总人口数的3.7%，新西兰有10万工人暴露于有机溶剂，占该国总人口的2.7%。有机溶剂中毒性脑病的诊断通常基于溶剂暴露病史、患者的主观症状、神经心理学测试、客观的实验室和神经影像学检查，然而对其诊断尚存在较多争议，治疗也缺乏明确有效的措施。国内近年不少关于有机溶剂中毒的病例报告，但临床医生对本病的认识仍显不足。

【常用致脑病的有机溶剂】

常见的有机溶剂有三氯乙烯、正己烷、甲基正丁基甲酮、四氯化碳、汽油、苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、氯乙醇、二氯乙烷、环氧乙烷、乙酸丁酯、氯甲烷、碘甲烷、二硫化碳等。

【发病机制】

目前有机溶剂中毒性脑病发病机制不明确。一般认为，有机溶剂的脂溶性、患者神经递质异常、易感基因携带等机制参与了致病。

1．有机溶剂脂溶性 有机溶剂经呼吸道及皮肤吸收的方式进入人体，以甲苯为例，由于其高度脂溶性，能迅速通过血脑屏障并在富脂性的中枢神经系统中聚集，髓鞘中含有的脂肪成分多为长链脂肪酸，容易与有机溶剂发生相互作用。在突触部分，甲苯可能插入脂质细胞膜从而增加了细胞膜的流动性，也有可能通过与蛋白质疏水部分相结合干扰其功能。

2．神经递质异常 在急性及慢性暴露后，甲苯可到达海马，影响突触环境，并通过调节谷氨酸合成或再摄取，刺激谷氨酸释放入突触间隙。大量的谷氨酸导致神经毒性，并可异常激活突触后NMDA 型谷氨酸受体特定亚基。同时，甲苯可以激活海马中的小胶质细胞，激活的小胶质细胞可释放促炎症细胞因子，活化氧自由基或其他如NO 等毒物。免疫细胞样Th-1 型T 细胞可与小胶质细胞相互作用，并根据需要产生促炎或抗炎细胞因子。星形胶质细胞参与谷氨酸的再摄取，被激活以清除谷氨酸。当甲苯暴露导致大量促炎症细胞因子时，兴奋性神经递质谷氨酸及其他神经毒物可能导致神经退变。

3．遗传易感性 个体对相同剂量的溶剂暴露的反应不尽相同，某些个体容易出现中毒，而其他个体不仅没有临床症状，实验室检查也未见明显异常，由此认为遗传易感性在发病中也起了一定作用。有机溶剂代谢为中间产物需要细胞色素氧化酶P450（cytochrome oxidase P450，CYP450）的氧化作用参与，中间产物通过以下途径进行解毒，如与谷胱甘肽结合、通过谷胱甘肽巯基转移酶（glutathione S -transferase，GST）分解或者微粒体环氧化物水解酶（microsomal epoxide hydrolase ，EPHX1）水解。对以上3种酶基因的多态性分析筛选出了部分候选的等位基因，如GSTM1、GSTT1、GSTP1、CYP2 E1* 5 B 以及4 EPHX1Arg139 等。可见，有机溶剂暴露和遗传易感性在有机溶剂中毒性脑病的发病中均起了重要作用，即存在基因－ 环境相互作用。

【病理改变】

暴露人群死亡病例的脑活检显示，患者存在脑白质萎缩、斑片状髓鞘脱失及PAS 染色下巨噬细胞中双折光的颗粒状包涵体。使用改良Bielschowsky 法及免疫荧光神经微丝染色未见明显的轴索丢失，GFAP 免疫荧光及改良PTAH 染色显示有细小的星形细胞微丝，提示有轻度慢性反应性星形胶质细胞增生。部分病理结果尚可见脑白质中淋巴细胞浸润及小脑蚓部出现轻微的Purkinje 细胞丢失。

【临床表现】

有机溶剂引起的急性中毒性脑病有以下的临床表现。

1．意识障碍 轻度的意识障碍如意识模糊、嗜睡、朦胧状态；中度意识障碍如谵妄状态；重度意识障碍包括浅昏迷、中度昏迷、深度昏迷及植物状态。

2．精神障碍 有机溶剂急性中毒的早期可产生类似神经症的症状，称类神经症。其中以脑衰弱综合征、癔症样表现和自主神经功能障碍较为多见，表现为睡眠障碍、烦躁易怒、情绪不稳、头胀痛、周身不适感或类似癔症的精神症状或躯体障碍，以闭目流泪、哭笑喊叫、意识蒙咙、屏气不语、全身僵直、不规则舞动为主要表现等。有的甚至出现精神病样表现或智能障碍。

3．抽搐 是急性中毒性脑病常见的临床表现，可呈癫痫样惊厥发作、四肢抽搐或弓角反张，常伴意识丧失、紫绀或尿失禁，严重者可表现为癫痫连续状态或者去大脑强直状态。

4．自主神经功能紊乱 可表现为交感神经功能亢进，出现心悸、胸闷、心动过速、血压波动、两手震颤、多汗、腹胀、便秘；以迷走神经功能亢进为主者可出现唾液分泌增多、恶心、呕吐、食欲不振、腹泻、心动过缓、尿频等，也可表现为交感神经功能亢进兼有迷走神经功能亢进的表现。

5．颅内压增高表现 有机溶剂急性中毒出现脑水肿而致颅内压增高，临床表现为剧烈头痛、频繁呕吐、烦躁不安，或精神萎靡、意识障碍加重，或反复出现抽搐、双侧瞳孔缩小、血压上升、脉搏呼吸变慢，眼球结合膜水肿或眼球张力增高，眼底视神经视乳头水肿。由于脑疝形成，患者可出现深昏迷，眼球固定，双侧瞳孔不等大或瞳孔散大，光反射消失，呈去大脑强直状态。

6．慢性中毒性脑病临床表现 较长时间接触低浓度有机溶剂可引起慢性中毒，其临床主要表现除有脑衰弱综合征、癔病综合征外，还可表现为慢性中毒性脑病和周围神经病。慢性中毒性脑病主要表现为痴呆、精神分裂症、帕金森综合征、上运动神经亢性瘫痪、间脑综合征（以植物神经失调为主要临床表现）和颅神经损害等，如溴甲烷等慢性中毒可致痴呆，二硫化碳、汽油等慢性中毒可致帕金森综合征。二硫化碳等有机溶剂慢性中毒可致上运动神经亢性瘫痪、间脑综合征，甲醇引起视神经损害，三氯乙烯引起三叉神经损害等。周围神经病表现为渐进性的肢体远端对感觉障碍和对下运动神经亢性运动障碍，出现四肢远端麻木、疼痛、烧灼感或其他感觉异常，既而出现四肢远端感觉减退或消失；肌力减退、瘫痪、运动障碍、肌肉萎缩（以四肢远端明显），深反射先是减弱，继而消失。如正己烷、乙醇、二硫化碳等有机溶剂中毒可致周围神经病。

【辅助检查】

1．生物材料中有机溶剂检测 可以测定血、尿或呼出气、呕吐物的有机溶剂或其代谢物的含量，如急性苯中毒者可测定血苯、尿酚的含量，急性甲醇中毒者可测定血中甲醇和甲醛的含量，急性三氯乙烯中毒可测定尿中三氯乙烯和三氯乙醇的含量等。

2．脑脊液检查 急性有机溶剂中毒出现脑水肿者，脑脊液压力可以增高，但也可以在正常范围内，脊液常规化验多为正常，或有轻度蛋白增高。

3．脑电图（EEG）检查 可呈弥漫性异常，主要见θ波及δ波等慢性活动增多，α波减少，有时可见弥漫性或限局性的高波幅δ波或棘波。

4．脑诱发电位（evokedpotential，EP）检查 目前常用的有3种诱发电位的检查，包括体感诱发电位（somatosensory evokedpotential，SEP）、 视觉诱发电位（visual evoked potential，VEP）和脑干听觉诱发电位（brainstem auditory evoked potential，BAEP）。在由急性有机溶剂中毒引起脑病的患者中，SEP及BAEP的异常与临床病情及意识障碍程度有相关性，可辅助监护脑功能及判断预后；在急性中毒昏迷苏醒后多次复查，有利于预测迟发脑病的发生。脑诱发电位检查对有机溶剂急性中毒性脑病患者的感觉通路的器质性损害可辅助定位诊断。

5．脑成像检查（见图9-7-1） 常用的脑成像技术包括CT和MRI。患者头颅CT 或MRI 均提示双侧大脑白质、两侧苍白球、齿状核密度弥漫性减低，脑回肿胀，脑沟变浅，脑池变窄，侧脑室变小。信号特点为长T1、长T2信号。FLAIR 序列呈高信号。DWI 呈高信号。多灶性或弥漫性白质改变和灰白质界限消失是中毒性脑病的常见影像表现，白质病变的发展与毒物接触时间密切相关，始于脑室周围，并逐步延伸至皮质下。

注：图1a-图1b：轴位T2WI示双侧额顶枕颞叶皮质下弓状纤维、苍白球、丘脑、外囊前部对称性高信号；图1c：轴位T1WI示双侧额颞枕叶皮质下白质纤维稍低信号；图1d：FLARE相示双侧额顶枕叶及外囊对称性高信号；图1e-图1f：DWI示双侧双侧额枕颞叶皮质下弓状纤维、苍白球、外囊前部及小脑齿状核对称性高信号；图1g-图1h：CT 检查示双侧额顶叶皮质下白质对称性低密度，脑室变小。

图9-7-1 有机溶剂致中毒性脑病的影像学图片

随着近年来脑成像技术的临床应用迅速发展，对急性有机溶剂中毒性脑病还可以运用功能性脑成像技术进行检查，包括正电子发射扫描（PET）、局部脑血流（RCBF）和单光子发射电子计算机扫描（SPECT）等。

6．神经心理学测试 在慢性有机溶剂中毒性脑病的诊断中具有重要作用，目前最常用的方法为功能改变成套测试（ Test Battery For the Examination of Functional changes ，TUFF ）、TUFF 衍生成套测试、以及WHO 成套测试。对于慢性有机溶剂中毒性脑病患者或者有溶剂暴露病史的患者进行以上神经心理学测试，主要表现为额叶功能受损，如注意力障碍、缺乏积极性、记忆障碍、计划能力变差、信息处理能力下降，而词汇及图像合成等晶体智力（ crystallized intelligence） 功能相对保留。患者的主观症状较多，而测试结果仅显示轻-中度的认知功能损害，且神经心理学测试的结果与有机溶剂暴露程度之间没有相关性。

【诊断】

1．急性/ 亚急性有机溶剂中毒性脑病 目前缺乏急性/ 亚急性有机溶剂中毒性脑病的诊断标准，在排除了其他原因所致的脑病后，多需依靠短期接触较高浓度有机溶剂的职业病史、现场劳动卫生学调查、临床表现、血尿中代谢物检测及影像学检查来证实急性/ 亚急性有机溶剂中毒性脑病。

2．慢性有机溶剂中毒性脑病 1985 年世界卫生组织对慢性有机溶剂中毒性脑病的诊断标准如下。

⑴出现临床症状，且与暴露于确定的神经毒性有机溶剂有足够的关系。

⑵临床表现：为器质性神经系统损害，具有典型的主观症状，如记忆和注意力障碍、抑郁情绪、易激惹、睡眠障碍及疲劳。

⑶客观损害：如标准化神经心理学测试显示的记忆及注意力缺陷。

⑷排除原发性器质性或精神性疾病综合征。

根据患者的临床表现，可对病变程度进行分型，目前使用较多的是WHO 分型（见表9-7-1） 。

表9-7-1 慢性有机溶剂中毒性脑病WHO 分型

【鉴别诊断】

1．急性/ 亚急性有机溶剂中毒性脑病 需与其他急性起病的脑病相鉴别，包括脑血管病、由于缺氧、外伤、感染、代谢以及其他毒物引起的脑病。

2．慢性有机溶剂中毒性脑病 临床表现为痴呆或痴呆前状态，神经心理学测试上的发现需要与伴有认知功能损害的其他疾病相鉴别，如Alzheimer 病、血管性痴呆、Parkinson 综合征、慢性Wernicke 脑病等。

【治疗】

目前尚缺乏有效治疗有机溶剂中毒性脑病的方法，主要治疗措施包括以下几个方面。

1．脱水降颅内压 急性脑病往往有颅内压高，给予早期、长程、足量的甘露醇、甘油果糖、呋塞米、地塞米松脱水降颅压。

2．特效解毒剂 部分有机溶剂中毒在急性期可使用特异性的解毒剂。如急性苯胺中毒，可快速使用亚甲蓝，并联合使用大剂量维生素C；急性甲醇中毒，可适量使用乙醇，并配合高压氧治疗。

3．抗氧化剂 硫辛酸是迄今发现最强的抗氧化剂，通常作为治疗糖尿病周围神经病变的一线药物。硫辛酸及其还原产物二氢硫辛酸均为强抗氧化剂，并可还原再生硫氧化还原蛋白、维生素C和谷胱甘肽等其他抗氧化剂，作为脑和神经细胞的保护剂得到关注。有人研究应用硫辛酸治疗二氯乙烷等有机溶剂中毒性脑病。治疗4 周后，与对照组比较，治疗组Kokmen评分显著增高，mＲs评分显著降低。提示硫辛酸可促进脑功能恢复及缩短病程，对有机溶剂中毒性脑病有较好的疗效。用法：硫辛酸300mg溶于生理盐水250 ml，静脉滴注（避光），每天1次，连用4周。

4．对症及支持治疗。

4．促进脑细胞代谢.

5．大剂量B族维生素营养神经。

6．预防继发感染.

7．维持水电解质、酸碱平衡.

8．高压氧改善脑细胞缺氧。

【预防】

主要是针对不同原因采取行之有效的措施，如职业接触者注意安全防护及定期进行健康检查等。

【预后】

大多数慢性有机溶剂中毒性脑病患者在停止高浓度接触后的相当长的一段时间内仍然有慢性症状存在，短期内随访时记忆和平衡能力障碍继续加重，但也有脱离接触后症状稳定甚至改善的报道。Abjornsson 等对慢性有机溶剂中毒性脑病病人按治疗组（n = 13）与非治疗组（n=26）及未接触的参比人群（n= 39）进行分析比较。结果，两组病人心理测试结果无差别；治疗组部分患者的社会活动能力有所改善，精神紧张有所降低，但与非治疗组比较亦无明显差异；但与非接触的参比人群比较，慢性有机溶剂中毒性脑病病人持续存在紧张的情绪。随访调查结果表明，仅年龄相对较小、接触量少及智力损伤较轻的慢性有机溶剂中毒性脑病患者在脱离有机溶剂接触后又从事新的工作，而年龄较大、接触时间长的慢性有机溶剂中毒性脑病患者则未能重新参加工作。Morrow等调查发现，随访期间慢性有机溶剂中毒性脑病患者的主观症状减轻，但神经行为和心理状态未见改变或实际有所下降，提示慢性有机溶剂中毒性脑病的预后较差。但神经心理成套测验动态检查发现，在27名诊断为轻度中毒性脑病的病人中，半数测试得分有所改善。患者在停止接触24～48个月时的脑血流图检查及脱离接触后1年时脑脊液检查，与对照组比较未见显著性差异。另一在接触期间完成的调查则发现结果有差异，两次调查结果的差别是否与停止接触有关尚不清楚。

目前有研究认为有机溶剂暴露与多发性硬化、Parkinson 综合征、Alzheimer 病的发病有关，此类退行性病变被认为是长期有机溶剂暴露的延迟效应，但此观点尚需进一步试验明确。

总之，有机溶剂对神经系统功能的初期损害可部分或完全恢复，但如果接触剂量大且时间长，则恢复比较困难。目前尚缺乏神经组织形态结构变化或恢复情况的有关资料。长时间接触有机溶剂对机体的慢性影响尚涉及到神经系统的器质性改变，如与早老性痴呆的关系已经引起了研究者的注意，1995年美国的流行病学调查显示，在接触有机溶剂的工人中， Alzheimer's 病的发病危险性明显高于对照组，但两者之间的确切病因学关系尚有待大量的流行病学调查资料的验证。

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