记者丨Chemo
来源丨医学界肿瘤频道
12月22日，2017CSCO-东方肿瘤精准医学论坛暨抗肿瘤药物安全管理专家委员会年会在上海佘山茂御臻品之选酒店隆重举行。会议邀请了国内外知名肿瘤临床学家就精准医疗、分子靶向药物的毒副反应管理等临床热点问题进行了专题讲座。各地临床医生和其他医药界翘楚汇聚一堂，共同见证了这场学术盛宴。
其中，中国医学科学院肿瘤医院黄镜教授就分子靶向药物安全管理的必要性和挑战，进行了精彩的演讲。本文撷取其中精华，谨在此与大家分享。
在目前临床常用的抗肿瘤治疗手段中，除了手术、放疗和化疗，肿瘤分子靶向治疗已经成为肿瘤治疗不可割弃的重要部分。
肿瘤分子靶向治疗，是一种针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，将药物或其它具有杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位，提高疗效、减少毒副作用的治疗方法。
临床常用分子靶向药物
一般根据药物的作用靶点或药物性质进行分类，目前临床上常用的抗肿瘤靶向治疗药物主要有以下几类：
小分子酪氨酸激酶抑制剂
抗肿瘤血管生成
单克隆抗体
多靶点抗肿瘤药
免疫检查点抑制剂
靶向药物不良反应那些事儿
不良反应发生情况
分子靶向治疗药物选择性作用于肿瘤相关分子靶点；通常具有更高的疗效，更轻的毒副作用；不良反应表现也与传统化疗药物的不良反应有所不同。
常见的分子靶向治疗药物的不良反应包括过敏反应、皮肤反应、心血管反应、间质性肺炎和免疫抑制等。
总的来说靶向治疗药物较传统的化疗药物明显降低，但随着靶向治疗药物在临床的广泛应用以及患者对治疗期间生活质量要求的不断提高，这类药物的一些特异性不良反应越来越被重视。
常见不良反应：
皮肤毒性：EGFR-TKI类（吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔单抗、尼莫珠单抗）；多靶点酪氨酸激酶抑制剂（索拉非尼、舒尼替尼）
心血管毒性：Anti-HER2（曲妥珠单抗）；VEGF抑制剂（贝伐单抗）；多靶点酪氨酸激酶抑制剂（索拉非尼、舒尼替尼）
胃肠道毒性：EGFR-TKI类（吉非替尼、厄洛替尼）；ALK抑制剂（克唑替尼）
少见不良反应：
血栓栓塞：VEGF抑制剂（贝伐单抗）；多靶点酪氨酸激酶抑制剂（索拉非尼、舒尼替尼）
胃肠道穿孔：VEGF抑制剂（贝伐单抗）
肝毒性：酪氨酸激酶抑制剂（甲磺酸伊马替尼）；抗CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）
血液学毒性：多靶点酪氨酸激酶抑制剂（舒尼替尼）
蛋白尿：VEGF抑制剂（贝伐单抗）
神经系统毒性：RPLS ：VEGF抑制剂（贝伐单抗）；PML：抗CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）
副反应的处理
靶向药物的副反应大多数为1-2级，可以耐受；
大多为可逆性，停药或药物减量后自行缓解；
多出现在治疗的前几周，在后续的治疗中由于耐受反应逐渐减轻甚至消失而无需特殊处理；
仅少许患者出现重度副反应时需要停药或者对症处理；
间质性肺炎、血栓栓塞、大出血以及继发性感染等致命性副反应较少出现，但是一旦出现造成的损伤难以恢复，治疗棘手。
皮肤毒性
为EGFR-TKI类药物最常见的副反应。
存在该副反应的原因是毛囊角化细胞增值区域中存在EGFR的表达。EGFR-TKI类药物在对突变的EGFR产生作用的同时，也会影响野生型的EGFR信号传导，因而患者服用EGFR-TKI后，皮肤代谢受阻，则会引发炎症，形成皮疹。
并不表现为免疫系统的变态反应损害，而仅仅EGFR抑制的直接反应。
皮疹一般发生于服用EGFR-TKI后两周内。
皮疹的发生率与药物剂量依赖性有关，但严重程度与药物剂量无关。
治疗对策
对于轻度皮疹，一般不需要药物剂量的调整，可局部使用1%或2.5%氢化可的松软膏或1%克林霉素软膏或红霉素软膏，皮肤干燥伴瘙痒者，薄酚甘油洗剂或苯海拉明软膏涂瘙痒局部。两周后对皮疹程度行再次评估（可由专业人士或患者自己进行），若情况恶化或无明显改善，则进入下一步。
对于重度皮疹患者，可以酌情考虑减量或推迟治疗。
出血及血栓栓塞
出血及血栓栓塞为VEGF抑制剂的不良反应。
贝伐单抗引起出血的发生率为30%左右，最常见的是轻度鼻出血，较严重的出血少见。
舒尼替尼在治疗晚期转移性肾癌患者中，轻微鼻出血和其他部位的出血事件发生率为26%。
服用索拉非尼的肿瘤患者的研究显示3级以上的出血发生率为2.2%，其中索拉非尼治疗肝癌的致死性出血事件1例，为颅内出血。
在使用贝伐单抗的患者中，其动脉栓塞率为3.8%，舒尼替尼则为1.4%。
治疗对策
建议在整个治疗期间监测患者大便常规、凝血指标及相关临床表现。
年龄65岁以上，既往有动脉栓塞史及高血压的患者动脉栓塞风险高，须密切关注。
一旦发生动脉栓塞事件，立即停药。
间质性肺炎
间质性肺炎为EGFR-TKI少见但极为严重的并发症；发生率﹤1%，但一旦发生，如果未及时处理，很可能会导致患者死亡。
表现为新发作的或加重的呼吸困难，无明显诱因下出现胸片新发渗出液；
一旦肺纤维化形成，将出现不可逆性的肺功能减退；
有肺部合并症的患者更容易出现。
治疗对策
停用治病药物（EGFR-TKI）
支持治疗
吸氧
使用糖皮质激素进行经验性治疗
这里，我们不得不提及免疫相关性肺炎，而在谈论免疫相关性肺炎之前，先来了解下何为免疫相关不良事件吧！
重点唠唠，免疫相关性肺炎
免疫相关不良事件（irAE）
免疫检查点抑制剂导致的免疫毒性，称为irAE。
irAE可发生于任何部位，最常发生的部位包括内脏、皮肤、内分泌腺体、肝和肺，主要表现为腹泻/肠炎、皮疹、甲状腺或垂体病变、肾炎、肝脏LFT升高及肺炎等。
免疫相关性肺炎
非特异性间质性肺炎主要由PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂引起，多出现在0.5-24.3个月，中位时间为2.6个月。
肺癌患者免疫相关性肺炎的发生时间早于黑色素瘤和淋巴瘤患者，这可能与肺癌患者肺部肿瘤负荷重，较早出现肺部症状有关。
特点
使用PD-1/PD-L1阻断剂时，早期试验免疫相关不良反应肺炎发生率约为10%，且偶有危及生命可能。
一项nivolumab治疗晚期实体瘤的临床试验出现了3例（入组296例）免疫相关性肺炎导致的死亡。
也有报道肺癌患者或既往存在肺气肿、哮喘、肺纤维化、肺部放疗病史的患者发生免疫相关性肺炎的可能越大、程度更重。
表现
免疫相关性肺炎主要表现为干咳、进行性呼吸困难、发热、胸痛等症状。
当怀疑患者出现免疫相关性肺炎时，需行肺CT检查，最常见影像学表现为机化性肺炎，呈双肺内多发病灶，如磨玻璃样改变、网格状改变、肺-实变等，且免疫检查点抑制剂导致的免疫相关性肺炎病灶多位于下肺。
治疗
对于免疫相关性肺炎的治疗，医生需根据副反应严重程度的分级，采取不同的治疗方案。
轻度免疫相关性肺炎采取对症药物治疗，如口服强的松1-2mg/kg/d。
对于中度及以上的患者应首先停用PD-1受体抑制剂，给予口服或静脉注射激素治疗。
严重者永久停止免疫治疗，并行支气管检查，请呼吸科医生会诊，以排除肺部感染和恶性肿瘤肺转移可能。
病情不缓解或重度免疫相关性肺炎的患者需住院持续应用大剂量的皮质激素，如甲泼尼龙2-4mg/kg/d，必要时还需联合应用免疫抑制剂，如霉酚酸酯、环磷酰胺、英夫利昔单抗。
挑战不断，砥砺前行
分子靶向药物
在治疗过程中伴随而来的毒性反应会影响患者的生存质量，严重者甚至危及生命，同时限制了分子靶向抗肿瘤药物的临床治疗。
对这类药物的毒性机制进行深入研究，并寻找合适的解决方案及有效的保护手段已成为目前抗肿瘤药物毒理学研究的重要内容。
需要针对不同药物进行具体的毒性机制研究。
部分分子靶向抗肿瘤药物与细胞毒性药物合用会大幅度增加毒性反应发生率，分子靶向抗肿瘤药物引发的毒性反应与细胞毒性药物产生的副作用具有一定相关性。
免疫抑制剂
临床试验时，自身免疫性疾病人群多被排除在外，因此免疫检查点抑制剂治疗潜在的自身免疫性疾病患者的安全性尚不可知。
免疫治疗与其他疗法联合，已达到最佳的临床疗效是未来肿瘤综合治疗的发展方向。因此，是否会增加不良反应的发生及严重程度，或出现新的免疫相关不良反应，都值得临床密切关注，可进行分层研究，深入探讨其发生机理，以便进一步提高肿瘤综合治疗水平，提高晚期肿瘤患者的生活质量。
关于会议：
2017CSCO-东方肿瘤精准医学论坛暨抗肿瘤药物安全管理专家委员会年会于12月22日在上海佘山茂御臻品之选酒店隆重举行，本次会议邀请国内外著名的肿瘤临床学家对时下热议的“精准医疗”、“靶向药物”、“免疫治疗”等临床热点问题进行了广泛深入的探讨，并着重讨论了分子靶向药物的毒副反应管理，填补了这方面继续教育的不足。
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