2023-09-19 11:50·
医学顾事红蓝融合近年来对急性髓性白血病(acute myeloid leukemia，AML)肿瘤微环境的研究，包括对白血病干细胞生态位（stem cell niche）和克隆进化的综合分析，表明炎症可能在AML的许多方面发挥重要作用，如疾病进展、化疗耐药和骨髓抑制。对化疗或酪氨酸激酶抑制剂耐药机制的研究以及高通量（high-throughput）药物筛选支持糖皮质激素在这种疾病中的潜在作用。一些突变的癌基因，如RUNX1、NPM1或SRSF2，通过转录调节细胞状态，使白血病细胞对糖皮质激素敏感。初步数据表明，地塞米松可能改善白细胞计数高的AML患者的预后，这为开展评估糖皮质激素在AML中的作用的前瞻性临床试验铺平了道路。
当身体察觉到病原体入侵时，会产生一种防御反应，也就是我们常说的炎症。炎症发生时组织可能表现出疼痛、发热等症状，同时伴随白细胞升高和组织渗透。尽管这些急性反应让人感到不适，但对恢复健康是有重要作用的。
急性炎症会随着感染结束而逐渐消退，但还有一类慢性炎症会长期持续存在。近些年来，许多研究逐渐将慢性炎症与衰老、癌症联系到了一起，比如衰老细胞长期朝微环境中释放促炎分子，会让周围组织长期处于炎症状态，从而导致组织更快老化，并且提升癌变风险。
在《自然-遗传学》的一篇新论文中，来自牛津大学的科学家证实，慢性炎症是白血病的重要驱动因素，并且他们找到了炎症与癌症发生之间的直接证据，这一联系与我们熟知的TP53基因有关。
TP53是一类经典的抑癌基因，其编码的p53蛋白可以帮助调控细胞周期和凋亡，同时参与DNA修复、细胞分化等过程。TP53突变后，细胞无法维持基因组完整性，并会可不受控制的分裂从而癌变，许多类型的肿瘤中都能检测到TP53突变。
当组织中个别细胞出现TP53突变时，就相当于房屋有了漏洞。漏洞少的时候，房屋还不至于坍塌，免疫系统也可能会监测到并清除这些突变细胞，修补漏洞。但慢性炎症的出现，让事情变得更加棘手，就像火上浇油，让星星点点的癌细胞急速扩大化。
▲TP53突变的HSC大量出现在急性白血病患者样本中（图片来源：参考资料[1]）
其中最容易受到慢性炎症影响的就属于造血干细胞（HSC）了。当炎症发生时，HSC会接收信号朝着白细胞分化，帮助抵抗感染。然而，如果HSC中有一些细胞出现了TP53突变，这些细胞会由于基因组不完整无法分化，从而转头进行增殖。
在收集了部分白血病患者的HSC样本之后，作者借助靶向测序技术，区分了TP53突变的种群，他们确认这部分细胞中炎症相关的基因会上调，并且更容易发展成血癌细胞。而在小鼠中，当人为诱导产生炎症时，小鼠带有TP53突变的HSC数量会显著上升。
炎症发生时，相较于健康的HSC，带有TP53突变的HSC很少会产生白细胞，同时会获得更强的抗凋亡能力。此外，TP53突变的HSC还会额外带有一些可以促进细胞生长的基因，让它们能更快地扩大种群，最终演变成癌细胞。
根据论文总结，野生型的HSC在慢性炎症下受到了抑制，炎症像是一种选择条件，让TP53突变的HSC获得了适应性优势。炎症可以调节HSC的功能，同时也影响了不同HSC种群的命运走向，正常的HSC由于一直分化造成了HSC耗竭，不做正事的TP53突变HSC却扩大了种群数量，这也是TP53突变迄今为止从未发现过的作用。
作者指出，发现炎症与癌症之间的联系让我们有了一个预防癌症的新方向，如何阻止慢性炎症或成为有效降低癌症风险的关键。
参考资料：
[1] Alba Rodriguez-Meira et al, Single-cell multi-omics identifies chronic inflammation as a driver of TP53-mutant leukemic evolution, Nature Genetics (2023). DOI: 10.1038/s41588-023-01480-1
[2] New study disentangles a long-standing link between inflammation and cancer progression. Retrieved September 12, 2023 from https://medicalxpress.com/news/2023-09-disentangles-long-standing-link-inflammation-cancer.html
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