正常情况下，人体T细胞是可以杀死癌细胞的：癌细胞死亡后，会释放癌细胞抗原。人体树突状细胞感应到癌细胞抗原以后，会激活淋巴结中的T细胞，被激活的T细胞移动到癌细胞聚集的部位，进行杀灭。这个过程形成一个循环，人体的免疫系统在尽自己最大的努力清除异种。
但是，聪明的癌细胞肯定不会坐以待毙，它们知道T细胞的弱点，在T细胞的大军兵临城下之际，癌细胞伸出了“友谊”之手--PD-L1蛋白，一旦与T细胞的PD-1蛋白“握手”以后，T细胞就无法分别癌细胞是敌是友，因而停止了进攻，癌细胞得以保存“性命”，并且不停生长。 这时，如果PD-1/PD-L1单抗这个“特种部队”到来救场，切断T细胞与癌细胞的“握手”，使T细胞重新被激活，看清楚了癌细胞，从而将其杀灭。 化疗药物对癌细胞的杀灭作用是比较粗暴的，就像大炮轰过去，能炸死一片敌军（癌细胞），也顺带炸死一拨平头老板姓（普通正常细胞），甚至炸死一拨自己的军兵（免疫细胞）。尽管如此，化疗在治疗肿瘤方面依然是功不可没的，不能因为它伤了自己人，就否认它杀敌的功劳。科学家们除了一直在研发有效性更高、副作用更低的化疗药物外，也在思考联合其他的手段更有效的抗肿瘤。 于是，科学家们想到了一个方法，让PD-1/PD-L1单抗和化疗联合使用，各施其技，联合抗癌。化疗杀死的癌细胞释放的癌抗原，由树突状细胞呈递后，激活T细胞协助抗癌。在T细胞转移至癌细胞聚集部位前，先与PD-1单抗结合，保证T细胞的活性，直接杀灭癌细胞。 Keynote-021 第一个PD-1联合化疗获得一线疗法的临床依据 纳入123名晚期非小细胞肺癌患者，不考虑PD-L1蛋白表达程度，在发现转移后未进行治疗的患者，其中60名患者进入试验组使用Keytruda+培美曲塞+卡铂联合治疗，63名患者进入对照组使用培美曲塞+卡铂治疗，主要的评价指标为客观缓解率（ORR），次要评价治疗为无疾病进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）和总生存期（OS）。 Keytruda组ORR达到55%，比对照组的ORR 29%增加几乎一倍（P= 0.0016），Keytruda组患者的中位PFS显著长于对照组（13个月和8.9个月； HR = 0.53； 95% CI， 0.31-0.91）。Keytruda组达到6个月PFS的患者比例更大（77% vs. 63%），但是两组达到6个月OS的比例是相当的（均为92%）。更详细的数据见下表：
IMpower150
第一个PD-L1药物T药+贝伐单抗+紫杉醇和卡铂（化疗），获批一线治疗EGFR/ALK阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）,无论PD-L1表达状态。
该批准是基于Ⅲ期IMpower150研究的结果，该研究显示，对于既往未接受过化疗的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSQ-NSCLC）患者，与Avastin + 化疗相比，Tecentriq + 贝伐+化疗能显著延长患者的生存期，死亡风险下降22% (HR=0.78; p=0.016)，中位总生存期提高4.5个月（19.2个月vs 14.7个月），且与PD-L1的表达水平无关。Tecentriq组合的安全性与先前研究中观察到的一致。
IMpower150是一项多中心，开放标签、随机、对照的III期研究，在这项研究中，NSCLC患者接受了ABCP组合疗法，或者贝伐单抗与化疗构成的组合疗法（BCP）的治疗。它招募了1202人，其中1045人参加了ITT-WT亚群，其中排除了EGFR和ALK突变的人群。
与贝伐 + 化疗相比，Tecentriq + 贝伐 + 化疗联合使用可以帮助人们显著延长生存期（中位OS = 19.2：14.7个月; HR = 0.78,95％CI：0.64-0.96; p = 0.016）。
此外，与贝伐 + 化疗相比，Tecentriq + 贝伐 + 化疗相结合可将疾病恶化或死亡（PFS）的风险降低29％（HR = 0.71,95％CI：0.59-0.85，p = 0.0002）。
Tecentriq + 贝伐 + 化疗联合治疗使55％的人（95％CI：49-60）的肿瘤缩小（ 缓解率，ORR），而贝伐 + 化疗的患者为42％（95％CI：37-48）
接受Tecentriq + 贝伐 + 化疗的人中有4％完全缓解（CR），51％的人经历了部分缓解（PR）。
接受Tecentriq + 贝伐 + 化疗的患者的中位反应持续时间（DoR）为10.8个月（95％CI：8.4-13.9），而贝伐 + 化疗患者为6.5个月（95％CI：5.6-7.6）。
接受Tecentriq + 贝伐 + 化疗的人群中最常见的不良反应（≥20％）是疲劳和虚弱（50％），脱发（48％），恶心（39％），腹泻（ 32％），便秘（30％），食欲减退（29％），关节痛（关节痛; 26％），高血压（25％）和周围神经病变（ 24％）。
IMpower133
T药联合化疗用于小细胞肺癌治疗20多年来首次突破
IMpower133是首个评估免疫联合疗法用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC） 的一线治疗取得总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）均阳性结果的III期研究，目前该研究结果同时发表在NEJM上。
多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究；
评估Atezolizumab+化疗（卡铂+依托泊苷）相比较于化疗对初治ES-SCLC的疗效和安全性；
403例患者1:1随机分组，分别接受Atezolizumab+化疗（Atezolizumab治疗组），或安慰剂+化疗（对照组）；
诱导治疗4周期（21天/周期），后Atezolizumab或安慰剂维持治疗，直至疾病进展。
IMpower133研究分组及设计
中位OS：Atezolizumab治疗组vs. 对照组患者分别为12.3个月和10.3个月（P=0.0069）
Atezolizumab治疗组的中位OS明显更长
中位PFS：Atezolizumab治疗组vs. 对照组患者分别为5.2个月和4.3个月（P=0.017）
Atezolizumab治疗组的中位PFS明显更长
安全性：此外，总体上，患者的不良反应事件比例在两组之间并无统计学差异，Atezolizumab联合化疗安全性与既往报道一致，未发现新的毒性，可配合淘宝农本方药用云芝胶囊缓解药物毒性。
Atezolizumab联合化疗（卡铂+依托泊苷）的方案不仅有效治疗广泛期小细胞肺癌，且患者的OS和PFS均比采用单纯化疗方案的患者更长。
Atezolizumab组对疾病的控制时间较对照组更长，且1年OS率提高至51.7%以及1年PFS率提高至12.6%，是里程碑式的获益！此方案将成为一线治疗ES-SCLC的新标准。
IMpassion-130 全球首个三阴乳腺癌（mTNBC）患者人群中公布阳性结果的III期免疫治疗研究，显示良好效果及安全性 美国FDA接受罗氏的补充生物制剂许可证申请(sBLA)，授予Atezolizumab (Tecentriq)联合Nab-Paclitaxel（白蛋白结合型紫杉醇）疗法优先审评资格，用于一线治疗无法切除的局部晚期或转移性PD- L1阳性三阴性乳腺癌(TNBC)。 在ESMO2018上公布的IMpassion130研究发现，PD-L1抑制剂Atezolizumab（Tecentriq，俗称T药），联合化疗（Nab-Paclitaxel，白蛋白结合型紫杉醇）治疗三阴性乳腺癌患者可带来生存获益，PD-L1表达阳性的患者获益更明显。 IMpassion130研究是为一项大样本、多中心的Ⅲ期临床研究，共纳入902例不可手术的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者，按照1:1的比例随机接受Atezolizumab（840mg，每两周一次）联合白蛋白结合型紫杉醇（100 mg/㎡，每周一次，每三周停一周）或者安慰剂联合白蛋白结合型紫杉醇治疗。 主要终点为无进展生存（PFS）和总生存（OS）。研究预设的分层因素有：是否存在肝转移，既往是否接受过紫杉烷治疗以及肿瘤的PD-L1表达。
数据显示
研究结果总体来说非常令人鼓舞。从研究结果可以看到，Atezolizumab治疗组与对照组相比，无论在意向性治疗（ITT）人群还是在PD-L1阳性人群，PFS均有显著的改善。
中位无进展生存期：
中位随访12.9个月发现，在意向性治疗（ITT）人群中，治疗组的中位PFS显著长于安慰剂组，分别为7.2个月和5.5个月，疾病进展或死亡风险降低了20%（HR=0.8，P=0.0025）。在PD-L1阳性患者中，治疗组和安慰剂组的中位PFS分别为7.5个月和5.0个月，死亡风险降低了38%（HR=0.62, P＜0.0001）。
中位总生存期：
在ITT人群中进行的中期OS分析显示，两组中位OS分别为21.3个月和17.6个月，组间无显著差异（HR 0.84；P=0.08）。
不过令人鼓舞的是，在PD-L1阳性的患者中，第一次中期分析就已发现明显的OS延长，从15.5个月延长至25.0个月，延长近10个月（25.0个月 vs. 15.5个月；HR 0.62），并且第一次中期分析OS的HR值便达到了0.62。
除此之外：
1、ASCO 2017年会上公布了白蛋白紫杉醇联合Opdivo治疗非小细胞肺癌的Ⅰ期临床数据。20位IIIB/IV期NSCLC患者接受联合治疗，客观缓解率达到50%（1位患者完全缓解，9位部分缓解），30%患者病情稳定，中位无进展生存期为10.5个月。该试验结果表明，白蛋白紫杉醇联合Opdivo治疗非小细胞肺癌安全有效。
2、Keytruda联合卡培他滨治疗晚期胃癌患者，目前一期临床试验结果显示有效率和控制率达到90%，中位生存时间超过20个月；Opdivo联合化疗治疗晚期胃癌患者，其一期临床试验结果显示客观有效率68.4%，疾病控制率86.8%。
3、Keytruda联合化疗治疗晚期结直肠癌患者，目前一期临床试验结果显示客观缓解率达到50%，疾病控制率达到100%。
PD-1联合化疗用药，需要注意用药顺序：在用药当天PD-1先用，输注结束后间隔30~60分钟后，再输注化疗药物。而大家关心的副作用问题，从这些临床试验的结果中，并没有看到联合用药副作用比单纯PD-1或单纯化疗用药严重，因此可以放心。
PD-1联合化疗的临床数据除了上面这些以外，还有更多的临床试验正在进行中。鉴于目前已经公布的优秀成绩单，临床专家们都认为，达到使用条件的患者，越早联合用药，效果越好，千万不要一拖再拖，白白浪费了最佳的治疗时机。我们期待接下来会有越来越多的临床试验数据公布，让患者有更多的PD-1联合化疗的方案可以选择。 参考文献： 1、Merck Receives FDA Acceptance of Supplemental Biologics License Application for KEYTRUDA®(pembrolizumab) in Combination with Chemotherapy for First-Line Treatment of Metastatic Non-Squamous Non-Small Cell Lung Cancer。 2、Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study。
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