2018免疫治疗重要治疗成就!

近几年，免疫治疗的发展突飞猛进，目前临床研究及适应症几乎遍布各个癌种。今年，免疫治疗在几大癌种中亦取得突破性进展，更有多个适应症获得FDA批准。今天小编总结2018年多个癌种免疫治疗的重点要闻，供大家一览今年免疫取得的各个佳绩。

一

非小细胞肺癌

今年免疫联合化疗一线治疗获得FDA批准三项适应症，分别：①Keytruda（pembrolizumab）+化疗（培美曲赛+铂类）一线治疗非鳞状非小细胞肺癌；②Keytruda+化疗（卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇）一线治疗鳞状非小细胞肺癌；③Tecentriq+贝伐单抗+化疗（紫杉醇+卡铂）一线治疗非鳞非小细胞肺癌。三项获批均无视PDL1表达高低。另外，最新NCCN指南也更新多个免疫治疗适应症。一下来看看NSCLC五个重大研究结果。

1. K药联合双药化疗一线治疗晚期肺鳞癌患者

脑转移患者除外，559例初治肺鳞癌患者分别分至两组：（1）Keytruda+卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇，打4周期，采用K药进行单药维持至31周期；（2）卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇，打4周，采用安慰剂维持至31周期，该组进展的患者可交叉至试验组使用K药。

试验结果，两组的中位PFS（无进展生存时间）分别为6.4m vs 4.8m，K药组延长了1.6m。PFS随着PDL1的表达逐渐提高，TPS＜1%组为6.3个月，TPS 1%-49%组为7.2个月，TPS≥50%组为8.0个月。但整体差异不大，在PDL1表达低组仍优于单纯化疗。

总生存时间OS上，K+化疗组达到15.9个月，单纯化疗组为11.3个月。亚组分析显示，高表达组OS数据更佳，但尚未成熟。PDL1中表达组反而低于低表达组，耐人寻味。但无论PDL1高低，OS联合组均优于化疗组。

基于Keynote407结果，今年10月FDA公布了K+化疗一线治疗肺鳞癌适应症。

2. K药联合化疗一线治疗晚期的非鳞非小细胞肺癌患者。

要求患者无基因突变。616例晚期初治非鳞患者分组至以下两组治疗：（1）K药+培美曲赛+铂类，打4周期，后采用培美曲赛+K药长期维持；（2）安慰剂+培美曲赛+卡铂，打4周期，后采用安慰剂+培美曲塞长期维持，进展的患者可以交叉至试验组。

结果显示：中位PFS，K药组延长了3.9m（8.8m vs 4.9m）；中位OS分别是未达到vs 11.3m，均有明确的统计学差异。无论PDL1有无表达，免疫联合化疗OS要优于化疗。PDL1高表达组优势最为明显。

不良反应上，两组总体不良反应和3级以上不良反应发生率基本一致，无明显增加。基于Keynote189结果，今年8月FDA公布了K+化疗一线治疗非鳞状NSCLC适应症。

3. PDL1单抗atezolizumab联合化疗+贝伐单抗一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌

排除EGFR/ALK突变，纳入1202例初治非鳞NSCLC患者分为三组治疗：（1）atezolizumab（PDL1单抗）+紫杉醇+卡铂，打4-6周期，采用atezolizumab长期维持；（2）atezolizumab+贝伐单抗+紫杉醇+卡铂，打4-6周期，采用atezolizumab+贝伐单抗长期维持；（3）贝伐单抗+紫杉醇+卡铂，4-6周期，采用贝伐单抗长期维持。

疗效显示，ate+贝伐单抗+化疗的中位PFS较贝伐单抗+华延长了1.7m，分别为8.5m vs 6.8m。

相似的，无论PDL1表达高低，联合免疫都有更高的疗效。基于IMpower150，FDA昨日批准阿特珠+贝伐+化疗四药联用一线治疗非鳞NSCLC。

4.III期不可手术切除的非小细胞肺癌患者同步放化疗后采用免疫维持治疗。

免疫治疗在肺癌中的试验多在晚期肺癌的治疗中。但在肺癌类型中，有1/3的患者处于III期肺癌，在这些局晚期肺癌中，有很多患者由于内科因素无法进行手术切除，临床对于这些患者的治疗是采用同步放化疗进行根治，一般能维持6-7个月的耐药时间。但在PDL1单抗durvalumab开展的一项临床试验PACIFIC研究，在这类患者放化疗后进行了durvalumab的一年的维持治疗。初期数据已经证实在PFS（16.8:5.6月）及ORR上都有提高改善。也因此获得FDA的正式批准。而在今年，总生存数据得以报道。对照组安慰剂组中位OS28.7个月的情况下，durvalumab的中位OS尚未达到，最低也有34.1个月之多。长期生存优势得到最终确证！在NCCN指南中，对于III期不可手术切除的肺癌的治疗采用durvalumab维持治疗的推荐也更新为I类推荐，得到全球肿瘤专家的一致推荐！

二

小细胞肺癌

IMpower133研究纳入403例未经治疗的ES-SCLC患者，包括脑转移以及肝转移的患者。按照1:1随机分配至单纯化疗组（卡铂/依托泊苷），以及atezolizumab+化疗组。患者接受了为期21天4个周期的诱导治疗，随后使用atezolizumab或安慰剂维持治疗，直到症状恶化或疾病进展。意向治疗患者（ITT）的中位OS为：Tecentriq联合化疗组 vs 单独化疗组12.3m vs 10.3m（P=0.007）。意向治疗患者（ITT）的中位PFS为：Tecentriq联合化疗组 vs 单独化疗组5.2m vs 4.3m（P=0.02）。

该用法已经获得NCCN的优选推荐，并已被FDA加速审批。

三

肝癌

肝癌今年的几大免疫进展，也是已免疫联合其他方法为主。

1. K药联合乐伐替尼

2018全球肿瘤大会ASCO上，首次报道了一项乐伐替尼联合K药治疗晚期肝细胞肝癌的患者（含初治及索拉菲尼耐药）的临床研究。在剂量递增组有效率为56.7%，在扩展组有效率为35%，且有1例患者出现完全缓解。但无论哪组，患者的疾病控制率均为100%。目前此方案被很多医患朋友采用，效果不错。

2. atezolizumab联合贝伐单抗

欧洲肿瘤大会中报道了一项贝伐单抗联合atezolizumab治疗晚期初治肝细胞肝癌的临床研究。共计入组100例肝癌患者，接受1200mg Tecentriq和15mg/kg的贝伐单抗，3周一次。截至2018年7月26日，共有103例接受研究组治疗方案患者安全性可评估，73例患者疗效可评估，至少随访16周。

中央独立影像学评估有4例达到CR，16例达到PR，确认总体缓解率为27%；所有亚组包括不同基线病因学，地区，基线AFP状态，均有缓解病例。患者的缓解是持久的，基于研究者RECIST标准评估，持续缓解超过6个月的患者占52%，缓解超过1年的患者占26%。

四

三阴乳腺癌

今年三阴乳癌进展良多，在免疫方面，FDA优先审评Tecentriq+白蛋白紫杉醇一线治疗PD-L1阳性的晚期TNBC患者一线治疗。

该优先审评是基于IMpassion130的数据。该研究评估了atezolizumab联合白蛋白紫杉醇对比白蛋白紫杉醇单药治疗转移性TNBC初治患者的疗效和安全性。患者按1：1随机分组，在28天周期的第1、8和15天静脉注射100 mg / m 2的 白蛋白紫杉醇，28天一个周期的第1天和第15天给予atezolizumab 840 mg（n = 451）或安慰剂（n = 451）。

结果显示，Tecentriq+化疗的中位PFS降低了1.7m（7.2m vs 5.5m），PD-L1阳性（中位PFS：7.5m vs 5.0m）此外，1年PFS率分别为29％和16％，两年OS率分别为54％和37％。

总人群的两组OS无统计学差异，但对PD-L1阳性人群有明显作用（中位OS：25.0 vs 15.5个月；HR=0.62）。

23%的患者报告了严重的不良事件，而单独服用白蛋白紫杉醇的人中，有18%的报告了严重不良事件。

五

黑色素瘤

最新的CheckMate 067研究结果，纳武单抗联合伊匹单抗一线治疗晚期黑色素瘤4年OS率达到61%，成为首个药物治疗获得4年生存率数据的晚期实体瘤。

该试验入组2396例了初治BRAF野生型或突变型晚期黑色素瘤患者，分为：314例分配至纳武单抗+伊匹单抗联合组、316例至纳武单抗组、315例至伊匹单抗组。在本次随访4年的分析中，联合组、纳武单抗组和伊匹单抗组mPFS分别为11.5、6.9和2.9个月。

在意向性人群中，联合组、纳武单抗组和伊匹单抗组的中位OS分别为尚未达到、36.9和19.9个月，4年OS率分别为53%、46%和30%。

BRAF状态分层：

在BRAF突变的肿瘤中分析患者的OS，联合治疗组、纳武单抗组和伊匹单抗组的4年OS率分别为62%、50%和33%；而BRAF野生型患者中，三组的4年OS率分别为49%、45%和28%。

PD-L1表达状态分层：

根据患者的PD-L1表达状态进行分析，在PD-L1<5%的患者中，三组的4年OS率分别为52%、45%和28%；在PD-L1>5%的患者中，三组的4年OS率分别为61%、54%和36%。

无论PD-L1表达水平，联合组的OS和PFS均显著优于伊匹单抗组；在纳武单抗单药和伊匹单抗的对比中，无论患者的PD-L1表达水平，纳武单抗的PFS显著优于伊匹单抗组；而OS优势仅在部分PD-L1表达的患者中观察到。

另外，联合治疗组对比纳武利尤单抗组或伊匹木单抗组的无治疗间期显著更长。

安全性方面， TRAEs发生率与既往报道相似，任意级别TRAEs发生率，联合治疗组、纳武利尤单抗组和伊匹木单抗组分别为96%、86%和86%；3-4级TRAEs发生率分别为59%、22%和28%。

六

宫颈癌

今年6月，美国FDA批准Keytruda治疗晚期宫颈癌患者，她们的病情在化疗后出现进展，为复发或转移性宫颈癌。值得一提的是，Keytruda是首款获批治疗晚期宫颈癌的抗PD- 1疗法。该批准基于KEYNOTE-158临床试验。

该试验招募了98名复发性或转移性宫颈癌患者，并接受每三周一次的Keytruda（200mg）治疗。在77名（79%）表达PD-L1（综合阳性评分不小于1）的患者中，Keytruda取得了14.3%的总体缓解率（95% CI：7.4%-24.1%），完全缓解率为2.6%。在治疗生效的患者中，中位缓解时间尚未达到，且有91%的患者缓解时间超过半年。在肿瘤PD-L1表达量低于1%的患者中，Keytruda没有展现出效果。基于这些数据，美国FDA批准其上市，治疗在化疗后疾病依旧出现进展，且表达PD-L1的晚期宫颈癌患者。

七

食管癌

11月15日，默沙东公司宣布， Keytruda作为二线疗法，在治疗晚期转移性食管癌和胃食管连接部肿瘤患者的3期临床试验中达到主要终点。在肿瘤PD-L1表达水平CPS评分≥10的患者中，与化疗相比，Keytruda统计显著提高患者的总生存期（OS）。

在名为KEYNOTE-181的随机开放标签3期临床试验中，超过600名食管癌或胃食管连接部肿瘤患者随机接受了Keytruda或者医师选择的化疗药物的治疗。这些患者已经接受过一线疗法并且症状继续恶化。试验的主要终点为在所有患者和PD-L1 CPS≥10的患者中的OS。试验结果表明，在PD-L1 CPS≥10的患者中，Keytruda达到了试验的主要终点。然而在所有患者中，Keytruda虽然与化疗相比对OS有所改善，但是未能达到统计显著标准。具体数据日后会议公布，小编会跟进。

综上，今年免疫治疗可谓遍地开花，各个研究显示获益人群遍布多个癌种，另也有多个适应症获批、部分也正进入优先审批。随着医疗的进步，希望在不久的将来免疫治疗带给患者更多的益处。