自从今年8月份国内正式开售Opdivo以来，免疫治疗在国内的热度一直都非常高。但是，目前国内却出现了这样一种尴尬的现状：国内的医生对药物的不熟悉，患者及患者家属通过“病友群”了解药物的疗效以及其他病友的个例分享也跃跃欲试，导致国内大多数病友在用药过程中没有经过专业的指导，副反应不知道好不好，也不知如何处理，可以说用药情况很是混乱。
经常有病友加蛋蛋医生的微信咨询，让蛋蛋医生觉得非常有必要让大家清楚的知道，关于PD-1免疫药物的副作用有哪些，应该如何处理？以避免盲目处理，造成隐患。
首先要明确，PD-1的副作用在所难免
《JAMA肿瘤学》报告指出：接受PD-1抑制剂Opdivo治疗的晚期肺癌患者，一旦出现了皮疹、腹泻这些不良反应，治疗的总生存期是没有不良反应患者的接近四倍。
从原理上来说，PD-1免疫检查点抑制剂的出色疗效，是由于它激活了人体内以T细胞为主导的抗癌免疫反应。但T细胞一旦重新激活起来，被杀伤的可就不只是癌细胞了，可能会波及正常组织细胞，造成免疫相关不良反应。临床约40%使用PD-1患者会出现皮疹、低热、腹泻、结肠炎等各种各样的免疫相关不良反应（irAE）。
关于PD-1副反应研究的临床试验
同样是亚洲国家，日本使用PD-1经验比中国内陆丰富的多，因此，对于免疫相关不良反应的研究，日本显然走的更远。
近畿大学的研究团队收集了2015-16年4所医院134名接受Opdivo治疗的晚期肺癌患者资料，以治疗开始后6周作为分析irAE的时间节点，记录患者的不同反应，再结合治疗后患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）进行综合分析。
分析结果显示，Opdivo的治疗效果还真的能从不良反应的程度上体现出来。在出现irAE的患者中，52.3%病情得到缓解，而不出现的患者这项数字只有27.9%。出现反应的患者PFS时间平均达到9.2个月，是对照组的近两倍（4.8个月），而在中位生存期方面，没有不良反应的患者仅为有反应患者的28%！
有没有不良反应，患者在无进展生存期和总体生存期上差异还是颇为明显的
此外，一项回顾性研究汇总了Opdivo在晚期黑色素瘤中4项临床试验的安全性数据，共入组576例患者，研究中患者接受Opdivo 3mg/kg，2周一次，中位年龄为61岁，中位随访时间为7.2个月，中位的Opdivo使用次数为9次。
患者分类
客观缓解率ORR（人数）
没有出现副作用
17.8%（n=321）
出现副作用
48.6%（n=255）
从上表格中可以看出，纳入的576名患者中，255名患者出现副作用，比例为44.2%；而在这255名患者中，48.6%的患者都出现了缓解，比没有出现副作用的321名患者缓解率（17.8%）高出了30%，看起来相关性的确显著。
PD-1副反应的6点临床经验
出现不良反应并不一定是坏事，因为这说明免疫系统对药物有反应。不过，极少数临床试验中也出现过3-4级不良反应事件，因此要提醒患者谨慎对待不良反应。
一般来讲如果出现3级以上不良反应，则需要暂停使用PD-1药物，对症治疗后视情况决定是否继续输注。但也无需因为停止用药而惊慌，研究结果表明，因PD-1不良反应而停止用药的患者中，约66%的患者仍可获益。
PD-1副反应6点小结：
（1）PD-1免疫制总体而言不良反应较放化疗程度轻。
（2）不良反应多是由于免疫活化引起。
（3）出现不良反应说明免疫系统对药物有反应，但仍需及时处理。
（4）1-2级不良反应注意观察，对症治疗；3-4级不良反应需停药观察或治疗。
（5）若PD-1副反应过大而停药，可尝试从PD-L1药物获益，理论研究PD-L1药物副反应比PD-1药物更小。
（6）遵医嘱用药，勿恐惧不良反应。
通常PD-1副反应常见的可以分为三类（发生率60%-70%）
“流感样”症状：发热、乏力、头晕、嗜睡、肌肉酸痛（详见：
PD-1/PD-L1免疫副反应之低热发烧的处理）
皮肤黏膜反应：皮疹、瘙痒、皮肤发热等（详见：
PD-1抑制剂副反应之皮疹的处理）
胃肠道反应：腹泻、腹痛、恶心呕吐（详见：
PD-1副反应：免疫治疗之胃肠道反应（腹泻、腹痛、恶心呕吐）的处理）
PD-1副反应的处理
1级副反应：如常见的一般性低热、皮疹、疲劳等。无需特别处理，对症处理注意观察即可。
2级副反应：对症治疗，必要时寻求医生的帮助。
3-4级副反应：暂时或永久停止用药，医学干预。
此外，免疫炎性反应如免疫介导肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌疾病、肾炎等情况中度反应可保守治疗，若出现重度或危及生命的症状则需永久停止。此前使用PD-1单抗Keytruda或Opdivo，因副反应过大而停止用药，需在肿瘤临床医生指导下判断是否改用PD-L1药物。
（1）出现轻度不良反应时，西医可采取对症支持疗法，比如充分休息、注意保暖、充足营养，发热时补液及退热，有皮疹瘙痒时外涂激素软膏等。
（2）对于一些体质虚弱、有临床症状的患者，香港肿瘤医生的临床经验是，从一开始配合中药产品一起使用，能有效缓解用药后的副反应，并且可改善患者的临床状态。如农本方药用云芝胶囊（淘宝有售），可有效缓解肿瘤治疗过程中的副反应，抑制异常细胞生长，保肝护肝。
参考资料：
1.Haratani K, Hayashi H, Chiba Y, et al. Association of immune-related adverse events with nivolumab efficacy in non–small-cell lung cancer[J]. JAMA oncology, 2017.
2.Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 373(17): 1627-1639.
3.Boutros C, Tarhini A, Routier E, et al. Safety profiles of anti-CTLA-4 and anti-PD-1 antibodies alone and in combination[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2016, 13(8): 473.
4.Safety Profile of Nivolumab Monotherapy: A Pooled Analysis of Patients With Advanced Melanoma，Jeffrey S. Weber, F. Stephen Hodi, Jedd D. Wolchok, Suzanne L. Topalian, Dirk Schadendorf, James Larkin, Mario Sznol, Georgina V. Long, Hewei Li, Ian M. Waxman, Joel Jiang, and Caroline Robert，JCO
