静脉输液和血管升压药常用于脓毒症患者的早期复苏，但用于优先给药的比较数据有限。
方法
在美国 60 个中心进行的一项非盲优效性试验中，我们将患者随机分配到限制性液体策略（优先使用血管加压药和降低静脉输液量）或宽松液体策略（在使用血管加压药之前优先使用更高容量的静脉输液），持续 24-小时期间。随机化发生在患者符合脓毒症诱发的低血压休克标准后 4 小时内，该标准对 1 至 3 升静脉输液的初始治疗无效。我们假设在第 90 天出院前的全因死亡率（主要结果）与自由液体策略相比，限制性液体策略会更低。还评估安全性。
结果
共有 1563 名患者入组，其中 782 名分配至限制性补液组，781 名分配至自由补液组。两组在 24 小时方案期间实施的复苏疗法不同；限制性输液组的静脉输液量少于开放性输液组（中位数之差，-2134 ml；95% 置信区间 [CI]，-2318 至 -1949），而限制性输液组更早、更普遍，以及更长的血管加压药使用时间。出院回家前第 90 天全因死亡发生在限制性补液组的 109 名患者 (14.0%) 和自由补液组的 116 名患者 (14.9%) 中（估计差异，-0.9 个百分点；95% CI，- 4.4 至 2.6；P=0.61）；限制性液体组中的 5 名患者和开放性液体组中的 4 名患者的数据被删失（失访）。两组报告的严重不良事件数量相似。
结论
在脓毒症引起的低血压休克患者中，本试验中使用的限制性液体策略与宽松液体策略相比，在出院回家前第 90 天的死亡率没有显著降低（或更高）。
前言
静脉液体复苏是脓毒性休克和脓毒症引起的低血压休克患者初始治疗中常用的治疗方法。初始液体治疗的目标是增加脓毒症中因血管扩张血管而出现的衰竭或功能性减少的血管内容量。这种方法可以增加大血管灌注（例如，每搏输出量和心输出量）和微血管灌注（例如，毛细血管血流量）和反器官灌注不足，这是脓毒症病理生理学中因素，往往会推动复苏实践。然而，静脉内液体复苏会在肺部和其他器官中造成稀释性凝血病、液体超负荷和致病性水肿。血管加压剂也常用于通过诱导小动脉和小静脉收缩并增加心脏收缩力来治疗灌注不足。血管加压药治疗也伴随着风险，包括导致组织缺血的血管收缩、心脏负荷增加和心律失常。几十年来，临床医生通常联合使用这两种疗法，为脓毒症引起的低灌注患者提供支持性治疗。在脓毒症引起的低血压患者的早期治疗中，指导静脉输液或血管加压药具体使用的数据有限。以前的试验表明，早期识别脓毒症和低血压或休克可以提供改善结果的治疗方法，采取快速措施非常关键。尽管在感染性休克管理初始复苏阶段大量输液（自由输液策略）是一种常见做法，但这种做法基于低质量证据。基于生理因素和观察数据的论点为使用较少液体量和较早开始使用血管加压剂的替代方法提供了强有力的理由（一种限制性液体策略）；这种方法越来越受到关注。尽管观察性临床研究表明，限制性液体策略可能优于宽松性液体策略，最近一项涉及重症病房 (ICU) 患者的随机临床试验显示，比较90 天死亡率或其他结果没有差异非指导复苏的限制性方法。缺乏可靠的数据来指导液体和血管加压药在早期脓毒症治疗中的使用，这导致了围绕液体和血管加压药使用方法的实践变异性和争议，尤其是在复苏的早期阶段。我们进行脓毒症中晶体自由或血管加压药早期复苏 (CLOVERS) 试验，以比较限制性液体策略（早期使用血管加压药）与宽松液体策略的效果。我们假设在脓毒症引起的低血压复苏的前 24 小时内使用限制性液体策略会导致在第 90 天出院回家前的死亡率低于自由液体策略。
方法
这项多中心、随机、非盲优效性试验由美国国立卫生研究院国立心肺血液研究所 (NHLBI) 资助，作为急性肺损伤预防和早期治疗 (PETAL) 网络的一部分。PETAL 临床协调中心负责监督数据采集和处理，编写委员会成员制定了试验方案和统计分析计划。中央机构审查委员会和 NHLBI 指定的独立数据和安全监察委员会审查并批准试验方案。所有患者或其合法授权代表都提供参与试验的书面知情同意书。
患者
疑似或确诊感染（广义定义为服用或计划服用抗生素）和脓毒症引起的低血压（服用 ≥1000 ml抗生素后收缩压 <100 mmHg）的成年患者（≥18 岁）静脉输液）符合条件。关键的排除标准是自满足静脉注射至少 1000 ml液体难治性低血压标准后超过 4 小时，自入院后超过 24 小时，先前收到超过在此事件期间静脉输液 3000 ml（包括急救医疗服务院前输液）、存在体液超负荷和非脓毒症引起的严重容量不足。当研究人员可获得患者或其合法授权代表的知情同意时，患者在试验地点被招募；研究人员在场的时间因地点而异，但通常在白天和晚上，周末较少。
实验流程
限制性液体组和自由性液体组中的液体和血管加压药管理方案。
我们以 1:1 的比例将参与者随机分配到限制性液体策略（早期使用升压药）或宽松液体策略；在每组中，遵循分配的方案 24 小时。使用基于网络的集中式系统进行随机化，并根据试验地点进行分层。限制性液体方案优先考虑将血管加压药作为脓毒症引起的低血压的主要治疗方法，对于表明严重血管内容量不足的预先指定的适应症，允许使用“挽救性复苏”（图 1A )。自由液体方案包括推荐的初始 2000 ml等渗晶体静脉输注，然后根据临床触发因素（例如，心动过速）进行液体推注，并允许用于预先指定的适应症的“补救性血管加压药”（图 1B）。2019 年 10 月实施的方案修正案允许在患者血压和心率稳定（收缩压≥110 mm Hg 或平均动脉压≥70 mm Hg 且心率 <90每分钟心跳次数），临床评估为患者“容量充足”（即不太可能从额外的静脉输液中获益）。支持方案（例如，回答问题和帮助实施方案）的试验团队和遵循方案的临床团队共同指导使用血管加压药和液体 24 小时。作为协议指定的选项，如果判断符合患者的最佳利益，临床团队可以随时推翻协议指定的治疗说明。我们允许通过中心静脉导管或 20 号或更大规格的外周静脉导管进行初始血管加压治疗；试验方案和知情同意书概述了这种做法。我们监测了前 300 名患者和 10% 的随机抽样患者在整个试验其余部分中的方案依从性。
结果
主要结局是第 90 天出院前因任何原因死亡。我们将家定义为与患者患病前居住的环境相同或相似的环境。因此，如果患者来自私人住宅并从医院出院到康复机构，我们会评估生命状态，直到返回私人住宅。次要结果包括 28 天测量值，即未使用呼吸机的天数、未进行肾脏替代治疗的天数、未使用血管加压药的天数、离开 ICU 的天数和离开医院的天数。系统收集的安全结果数据包括开始机械通气、新发房性和室性心律失常，以及与外周和中心静脉导管使用相关的并发症。
统计分析
我们试图检测到第 90 天（主要结局）出院前死亡发生率的绝对组间差异 4.5 个百分点，假设自由输液组 15% 的患者和 10.5% 的患者死亡那些在限制性液体组。因此，我们估计需要纳入 2320 名患者的总样本才能使试验在 0.05 的总体双侧 alpha 水平下具有 90% 的功效。此外，该设计纳入了预先指定的标准来停止试验在任一组中的有效性或无效。数据和安全监测委员会可以根据预计总注册人数的三分之一和三分之二的数据审查建议终止试验。主要结局分析使用 Kaplan-Meier 90 天死亡率估计值，涉及所有出院回家或在第 90 天仍然活着的患者，数据在第 91 天截尾。我们使用 z 检验比较了两个治疗组的 90 天死亡率点估计值，格林伍德标准误差和死亡率差异的 95% Wald 置信区间。我们使用泊松回归评估不良事件的数量。对于所有其他结果，我们使用倒排分数检验报告具有 95% Wald 置信区间的均值或百分比差异以及中值差异。对于主要结果，我们使用森林图来评估预先指定的患者特征的治疗异质性。主要结果在根据年龄（≤65 岁或 >65 岁）定义的亚组中进行评估；存在或不存在慢性心力衰竭、终末期肾病、基线收缩压低于 90 mmHg或使用升压药，或高血压病史；序贯器官衰竭评估总分（四分位数）；和主要感染源（肺炎或其他）。所有分析均采用意向性治疗方法（包括接受随机分组的所有患者）。所有 P 值都是双侧的，没有对 P 值或置信区间多重比较调整，因此，除了主要和安全结果外，它们不能用于假设检验。所有统计分析均使用 SAS 软件 9.4 版（SAS Institute）进行。
结果
患者特征
从 2018 年 3 月 7 日到 2022 年 1 月 31 日，我们在美国 60 个中心招募了 1563 名患者。共有 782 名患者被分配到限制性补液组，781 名患者被分配到自由补液组。由于在主要和次要结局方面缺乏组间差异，数据和安全监测委员会建议在第二次中期分析时以无效为由停止试验（表 9 和 10）。
患者的特征。
两组患者在随机分组前具有相似的基线特征和治疗（表 1和表1 和 S2）。限制性输液组和自由性输液组患者在随机分组前接受了相似量的静脉输液（中位数分别为 2050 ml [四分位距，1500 至 2457] 和 2050 ml [四分位距，1371 至 2442]）。随机分组时接受血管加压药的患者百分比在两组中相似（限制性输液组为 21%，开放性输液组为 18%）。从满足试验合格标准到随机化的中位时间在两组中也相似（限制性液体组为 61 分钟，开放性液体组为 60 分钟）。
方案指导的复苏治疗，在试验干预期间进行的治疗。
在随机分组后的前 6 小时内，静脉输液量在组间存在差异，限制性输液组的中位数为 500 ml（四分位距，130 至 1097），而限制性输液组为 2300 ml（四分位距，2000 至 3000）宽松液体组，产生 -1800 ml 的差异（95% 置信区间 [CI]，-1889 至 -1711）（表 2和图 2 和 3）。限制性液体组（1267 ml；四分位距，555 至 2279）在随机化后 24 小时内给予的累积液体体积中位数也低于开放性液体组（3400 ml；四分位距，2500 至 4495），平均差为 -2134 ml（95% CI，-2318 至 -1949）（表 2）。血管加压药在限制性液体组比自由性液体组更常用（59% vs. 37% 的患者），更早开始（平均差异，-1.4 小时；95% CI，-2.0 至 -0.8），并且在前 24 小时内使用更长时间（平均差异，4.2 小时；95% CI，3.3 至 5.2）。在随机化后 24 小时内，包括入组前液体在内的总液体累积累积体积中位数在限制性液体组中为 3300 ml（四分位距，2550 至 4350），在自由性液体组中为 5400 ml（四分位距，4400 至 6575）团体。在随机分组后长达 7 天，超出方案期限的后续静脉输液给药情况相似（表 3）。乳酸盐林格液是最常见的补液类型（表 4 和 5）。经审计方案依从性在两组中都很高，限制性液体组的总体依从性为 97%，开放性液体组的总体依从性为 96%；依从性在整个试验期间持续（表 6）。2019 年10 月的修正案对治疗实施的影响微乎其微（表7）。虽然入住 ICU 不是治疗方案的一部分，但在事后分析中，我们发现限制性液体组 780 名患者中有 525 名 (67.3%) 和开放性液体组 780 名患者中有 462 名 (59.2%)方案期间的 ICU（差异，8.1 个百分点；95% CI，3.3 至 12.8）；限制性补液组的 2 名患者和开放性补液组的 1 名患者ICU 状态不确定（表 8）。
主要结果的亚组分析。
第 90 天出院前死亡（主要结局）发生在限制性补液组的 109 名患者 (14.0%) 和自由补液组的 116 名患者 (14.9%) 中（估计差异，-0.9 个百分点；95% CI） , -4.4 至 2.6显著 P=0.61) (表 3、表11 和图。4 和 5)显著 限制性液体组中的 5 名患者和开放性液体组中的 4 名患者的数据被删失（失访）。在预先指定的亚组分析中，在根据收缩压低于 90 mmHg或随机接受血管加压药定义的亚组中未观察到治疗效果（估计差异，-1.6 个百分点；95% CI，-7.7 至 4.4）、慢性心力衰竭（估计差异，-3.4 个百分点；95% CI，-15.3 至 8.5）、终末期肾病（估计差异，-20.2 个百分点；95% CI，-41.9 至 1.5）和肺炎作为病因脓毒症（估计差异，2.2 个百分点；95% CI，-5.6 至 9.9）（图 2）。表 3报告了次要结果，事后分析显示没有差异（图 7）。
安全成果
限制性输液组 (21) 和自由输液组 (19) 报告严重不良事件数量相似（表 3)。 与开放性液体组相比，限制性液体组报告的液体超负荷严重不良事件较少（0 对 3），肺水肿等严重不良事件也较少（0 对 3）（表 12 至 15）。新的有创通气发生率（0 至 24 小时；系统收集的结果）在限制性液体组和开放性液体组中分别为 6.2% 和 6.8%（差异，-0.6 个百分点；95% CI，-3.1 至 1.9 ）（表 16）。我们还系统地收集了关于通过中心和外周静脉导管使用血管加压药及其不良结局的数据（表 17、18 和19）。我们在 500 名患者（限制性液体组 310 名患者和开放性液体组 190 名患者）中发现 3 例潜在血管加压剂外渗，这些患者在随机分组和 72 小时之间接受外周给药的血管加压药；这三个事件在没有干预的情况下自行解决，并且没有任何后遗症。
讨论
我们对两种不同的复苏策略进行随机试验，以应对首次静脉输液 1 至 3 升后最初 24 小时脓毒症引起低血压。尽管两组在静脉输液量和血管加压药的使用方面存在差异，但我们发现到第 90 天（主要结果）出院回家前的死亡率没有显著差异。许多观察性研究评估输液量与结果的关联；然而，研究受到所用观察性研究设计中固有的偏差的限制，尤其是病情较重的患者倾向于接受更多液体量的适应症偏差。之前在资源有限的环境中进行的随机对照试验表明，限制性液体方法比宽松的液体方法产生更好的结果，但对资源密集型环境普遍性尚不清楚。最近，重症中脓毒性休克液体治疗保守疗法与自由疗法 (CLASSIC) 试验比较限制性液体疗法与标准液体疗法，后者导致在术后已入住 ICU 患者中输液量增加初步复苏；该试验显示 90 天全因死亡率没有差异。15我们的试验几乎只招募了因脓毒症到医院急诊科就诊的患者，而 CLASSIC II 试验则招募许多在医院病房 (34%) 或手术室接受治疗的患者 (23 %) 在 ICU 入院和试验登记之前。CLOVERS 试验的结果表明，对于参加该试验的患者类型，优先考虑血管加压药为主或液体为主的方法会导致类似的以患者为中心的结果。我们关注的是较大的低血压脓毒症患者群体，患者的治疗方法并未明确受临床情况指导。参加该试验的患者代表因脓毒症引起的低血压而入院的患者类型（表 20 和 21）；我们希望我们的研究结果能够推广到这些类型的患者。我们的试验要求临床医生批准患者的参与。被评估为不适合随机分配至任一试验组的患者未被纳入。所以，试验结果无法推广到未研究的患者亚组，例如极度容量超负荷或容量耗竭的患者。我们也没有发现任何预先指定的患者特征，这些特征描述更有从一种或另一种方法中获益患者。在 500 名通过外周导管接受血管加压药治疗的患者中，仅出现三例并发症（无需干预或临床后果即可解决的外渗）提供支持这种做法安全性的数据。在这项试验中，小组使用共同的临床特征和常规评估来触发血管加压药和液体给药的方案指导行动。其他研究使用一些策略，例如使用无创血液动力学超声评估下腔静脉直径的变化，或心脏超声心动图评估容量反应性以指导复苏。方法既不是本试验中测试的复苏方案的优先顺序，也不是核心。未来的研究可能会考虑结合这些类型的评估来监测和调整复苏治疗。该试验应在其局限性的背景下进行解释。首先，尽管对方案依从性很高，但一些被随机分配到限制性输液组的患者接受了比方案预期更多的液体，血管加压药的给药晚于方案预期。同样，一些被随机分配到自由输液组的患者接受的输液量低于预期，并且更早使用了血管加压药。我们不能确保特定的变化不会对观察结果产生偏差。其次，我们没有评估可能从一种或另一种策略中获益的潜在重要亚组（包括具有特定合并症的患者，在本试验中未收集其数据）。第三，因为这个试验是非盲的。第四，在我们的这项试验中，我们没有一组临床医生没有收到任何关于治疗的说明或指导。在设计试验时，我们决定比较两个方案化组比比较方案化策略与非结构化治疗组更能了解不同复苏策略相对优势和劣势。虽然我们可以推断两种测试方法的临床结果没有差异，但我们无法推断与非结构化方法的比较。第五，我们的试验比较了两种使用液体和血管加压药治疗的方法，以实现平均动脉血压和乳酸水平的共同复苏目标，但没有说明结果是否会因不同的目标而不同，例如允许较低的血压值。第六，我们没有评估试验中使用的特定复苏目标的安全性或有效性。第七，协议持续时间长达24小时；因此，较长治疗期可能会产生不同的结果。第八，招募初始疾病严重程度较高的试验人群可能会对其中一组的结果产生更大的影响。最后，我们评估了在出院后早期发现的脓毒症引起的低血压患者。这些发现可能无法推广到延迟识别脓毒症引起的低血压或处于后期治疗阶段的患者。较长的治疗期可能会产生不同的结果。最后，我们评估在出院后早期发现的脓毒症引起的低血压患者。这些发现可能无法推广到延迟识别脓毒症引起的低血压或处于后期治疗阶段的患者。在这项试验中，脓毒症引起的低血压患者对 1 至 3 升静脉输液的初始治疗无效，我们发现限制性输液策略（及早使用升压药）并未显著降低（或提高）出院前的死亡率到第 90 天比宽松液体策略。
Figure 1 (facing page). Fluid and Vasopressor Administration Protocols in the Restrictive Fluid
Group and the Liberal Fluid Group.Panel A shows the instructions for intravenous (IV)fluid and vasopressor administration in the restrictive fluid group, and Panel B the instructions in the liberal fluid group. In both trial groups, all protocol assessments, such as frequency of vital-sign monitor ing, lactic acid measurements, and echocardiographic interventions, were performed at the discretion of the clinical team. The restrictive fluid protocol suggested norepinephrine as the primary vasopressor and epinephrine as a second vasopressor; neither was required.The restrictive fluid protocol defined “echocardiographic or hemodynamic evidence of extreme hypovolemia” as a maximal diameter of the inferior vena cava (IVC) of less than 5 mm, an empty left ventricle on echocardiography (e.g. left ventricular end diastolic area index, <5.5 cm2 per square meter of body-surface area), or stroke-volume increase of more than 30% in response to a passive leg raise, fluid challenge, or positive-pressure breaths. KVO denotes keep vein open, and MAP mean arterial pressure. The liberal fluid protocol instructed that patients receiving vasopressors should have the dose adjusted down or vasopressors discontinued, as feasible. The protocol included an instruction that care team members could use any available “measured assessment” they chose (e.g. echocardiography, IVC measurement, or central venous pressure measurement) or any type of “clinical assessment” of volume status to trigger use of additional fluids. If a patient had manifestations of fluid overload, fluids were to be halted. The liberal fluid protocol also expressly permitted the use of vasopressors after the administration of 5 liters of total fluid.
N Engl J Med 2023;388:499-510. DOI: 10.1056/NEJMoa2212663
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