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本文为ESP监管系列第四部分，系列将分为十六个章节。
原文在2017年7月22日晚20：00-20：30，对Trial Routemap针对VIP进行微信直播交流，时为2017年7月份VIP参加。
2017年6月8日，丁香园临床试验版面携手众多实战同行，在苏州召开外包峰会，我的发言内容有两个模块，其中一个见下链接所示：
今天，简单介绍第五页，试验流程图。这张图片是来自于NHS的指导路径，设计非常精美（画的不好，意思很美），漂亮，阳思明语结合中国临床试验现状，自己理解，并和同行分享观点和看法。
我们会在试验计划与管理系列中，介绍本流程图的所有子内容（五十八个字部分，目前已经完成到第十四项），欢迎加入VIP包年，可在一站式平台查询每个环节的所有内容。
1 TrialPlanning & Design
明确你的试验品种，研究假设，愿景Vision，目标Goal，必须要能用一段话清楚表达你的项目目标。你的范围描述，项目章程，都是基于这些考虑自然而定。如果这些不能清晰落到纸面，你的所有试验计划无从谈起。
2 CTRegulations Scope
按照你的品种特点，例如中药，化学药，单克隆抗体，疾病治疗领域，研究分期或研究类型，去寻找所有适用的法律法规，添加进入你的试验计划，明确出你实现项目目标所必须遵循的法规，可供借鉴的指南，指引，共识。共同决定你的关键路径。
3 TaskList
明确完成关键路径后，写出达成项目目标所需的Task List，并审视自己的团队是否有能力完成这些工作。请注意，国际上通用的叫法为关键链条，已经淘汰关键路径。因为，关键链条考虑到你的团队是否在特定Point是可用的，有时间限制，而关键路径并不考虑这个点团队是否可用，所以前者对项目大佬的协调和规划能力要求更精准。
4 RiskAssess
风险评估系统工具，目前国际上某著名公司有个表格，全球顶尖外企都在使用，共146个子目录。我前期文章已经介绍过多次，请自行翻阅。针对关键数据和关键流程进行分析，尤其注意团队稳定性，认知对试验风险的影响。深有经验的实践经理会认可一个感慨，太多有经验的人，太少有经验的人，对于团队都不见得是好事。团队重要的是统一，一致，合力，而非太多看法和意见的人群，有时候，这容易成为乌合之众，甚至癞蛤蟆，蚯蚓，小马，都纷纷表示自己对陌生世界的勇敢看法，对于企业需要你完成的任务而言，是一种灾难。
5 Resource Analysis
弄明白关键流程和关键数据后，资源投放和岗位资质要求，就会日渐清晰，这就是所谓的资源分析。每个工作所需的时间，所需的成本估算，所需的人力资源技能和知识经验的需求分析。这和成本息息相关。
为避免被人抄袭，关键内容，我们放到本周六晚上讲。
6 CostEstimation
成本估算，来自于你拥有的资源，必须注意你公司目前拥有的未必届时仍能拥有，所以内置和外购决策分析，成本预估，都需要考虑你到底需要购买什么，应提前做出规划，尤其是人力资源服务，要考虑团队搭建的时间，培训，熟悉。
7 Trial Proposal Approval
项目预算批准，项目经理的预算编制能力，缓冲和风险控制费用，比例和管理水平，反映出水平高低，有些PM可能会申请尽量多的预算，这并不总是合理的，毕竟需要对真实的预算心里有数。预算必须要得到公司的批准。
许多人并不能注意到，CRA的工时是CRO最核心、几乎唯一的资产。很多PM为确保自身的项目良好开展，提前几个月占用核心CRA，实际上项目几个月都不动工，虚报FTE工时，导致公司的宝贵人力资源白白浪费，这是一些公司考核并不严格的地方，这种浪费是企业亏损的重要原因。
阳思明语所有文字均为原创，每个字都是手动敲出，不免存在笔误，请读者见谅。
8 ProtocolElements
在风险分析的同时，伴随方案要素的产生，一般三页纸，将研究目标，群体，研究中心数量，牵头单位，入选排除标准，关键流程图，研究设计予以描述，这时候水平高的单位可以开展研究可行性评估，再去做中心评估，我建议国内企业二合一，毕竟有些试验是老板拍脑袋让你去做的，我们肉眼凡胎的，无法理解老板的高度，遵照执行即可。
无非是，这种研究的预期销售，决定老板愿意投入多少钱，物力，去完成这项试验。在中国，所有老板对临床试验是嗤之以鼻的，很少例外。就算有，嘴里一套，实际一套，打创新药名义要政策，实际数据质量就开始喊这些都是作用机理清楚地，不存在考察的必要，维思通断货？药不能停。
9 Protocol Do-ability
方案可行性评估，找牵头单位，落实，修改入排，明确研究单位，季节，目前竞争性项目，试验预期。
10 IND Submission Strategy
中国已经做改革，六十天没有回复可以开展临床试验。如何抢时间，拿批件，尽快开展，是重头戏，需要请RA同事实施，我们临床试验兼职做这个肯定是胡扯。
11 TrialManagement & Monitoring
试验管理，和安全性监控，绩效监控的综合设定，除考虑研究设计，方案外，运营团队和医学支持，数据部门，外部协调的对接方案和运营水平，都是需要综合决定的。
12 TrialDocs
国内大部分公司，连关键文档都没有，试验文档的规划和管理更无从谈起。Trial Docs分为三种，Patients Files， TMF，和Monitoring fIles，这三者的文件属性，和类别，我们文章中已经介绍过多次，逻辑应清楚。
13 DateFlow Diagram
数据流程，大部分人能够想到数据的采集和报告，主要是Monitor和DM的视角，从质量上做出计划。很少的CRA和PM，能够从医院的具体安排上，实验室分布上，结合不同数据来源做出统一安排和部署，在受试者拒绝随访的八大常见原因中，随访数据繁琐和流程冗杂是最常见引起反感导致脱落的原因。
14 DMT/DCT
数据管理工具，目前中国本土的CDMS还不敢说可以用，连CTMS和EDC都分不清楚，连EDC和eCRF都分不清楚，连CDMS和EDC都无法区分，这些工具的系统整合,hub management，子系统的切开规划和整合，更无从谈起。
15 Insurance Indemnity
保险声明，这部分是最反映基本概念的一个指标。其实成熟的保险公司，运营团队，机构伦理都只需要一份保险声明，陈述覆盖范围和理赔程度，并时限即可。并不是需要把合同全文，包括金额等投保私密信息都呈递给机构和伦理的。
16 PV/IB
药物警戒手册和药物安全性手册的书写，国内这方面水平可谓婴儿不足六个月的级别，如果说中国临床试验水平为三岁婴儿的话。IB就是递交注册资料的内容，经常三页纸写完，中国是人才辈出的地方，区区三页纸能写完药物安全性手册，厉害。朋友经常困惑问我，你们行业的药品，为何很多都是不良反应不明？特殊人群数据不明？说实话，挺羞耻的。尤其是有些甚至院士级别的人，都在说中医药历史悠久，安全无毒，就是不拿证据的时候，我就觉得特别脸上臊得慌。
17 Trial Supply Plan
药物是否需要进口？自己的GMP条件是否具备，是否需要外包给其它常见？如何做运输方案并签署外包合同？如何做药物盲态包装，模拟剂制作，和药物运输方案？并和药物分发计划做整合？这些都需要考虑。
18 SafetyMonitoring Plan
安全性监管计划，申办方可能会规定，有些SAE并不需要报告给申办方，就在CRF中例行报告即可，这并不意味着研究者不需要遵循法规，不报给其它单位。
另一个常犯的错误，就是妊娠事件按照SAE报告流程，但不是按照SAE事件报告。是的，我犯过这个认知错误。
另外，有些单克隆抗体要注意过敏性休克反应，有些明显心脏毒性的也要做好心电图监测。
19 GCP& Serious Breach Reporting
必须预先设定，发生PD，PV时，不同研究中心的汇报要求，并整合到项目管理计划中。关于PD的编码，Audit报告类型，我们前几天文章有描述，请查询。
我们的每篇文章，都是精心设计，钩织在一起的，需要连环阅读，大部分仅供VIP阅读。从今天开始，任何文章都将不再推送给免费用户。
20 TMF
在外企，项目经理拥有权限，对某个项目的TMF架构进行删除，基于电子系统。在民企，很多公司甚至都没有自己的关键文档目录，也没有TCF目录，更没有正儿八经的monitoring目录，不少PM和CRA经常找到我，自己付费要这些文档，以正常完成工作。很佩服这些同学的认真精神，不抱怨，另外觉得应该企业付费完成的事情让个人自己掏钱完成工作，不厚道。
21 Assess & Select Vendor
根据Task List所示，决定哪些非关键工作外包给外部团队执行，我们前期有过文章描述，并建议申办方保留核心竞争力，例如研究设计、方案开发、CRF设计和ESP管理能力。ESP管理能力，就是国内常说的筛选、管理供应商。
ESP管理文章系列，就是我们今天谈的，今天是系列四。
22 Setup Activities
Task list列明完成项目目标所需的工作，最重要的是，必须确保每项工作授权给唯一的一方，另几方可以做支持。都分配结束，确认各方准备妥当，是蛮重要的，很考研试验总监的领导力。
23 IP Order
这个药物订购计划，指的是前期的17项下安排妥当后，直接下发订单，激活药物的预先出库准备。
24 Feasibility&Inves Selection
研究中心筛选和研究者筛选，问卷的设计是非常重要的，我们前期有篇文章聊这个问题，如何评估研究者的关键问卷设计要素，一百个问题，请自行翻阅。
需要注意，预先留出一部分中心，做备用，在入组不力时，迅速激活，快速加入list，对入组很有帮助。如何处理这些中心让他们心甘情愿当备胎，对项目经理和CRA而言，是个情商和智商都要求较高的事情。
25 Contract
合同分为几块，与研究中心的合同、与各种供应商的合同，研究者与受试者的合同即知情同意书。管理良好的外企，预先设定2-3家供应商，按需下订单即可，也就是我和目前签约的企业实行的工作，快速启动工作需求。国内企业可能就是临时挑选，各种匆匆忙忙，显示自己的时间何其宝贵，多么忙碌呀！效果自然而然的印证出井底之蛙的伟大和牛逼。
26 Final Protocol
我们的流程图并不是按照严格的自然时间顺序的，所以方案终版，并不见得一定是出现在这个位置，如某工序提前完成，利用进度压缩技术推进即可。
27 Trial Budget
预算管理，大部分能想到的是成本估算，并获批。大部分容易出问题的是，没有讲预算分配到每个WBS上，以确保产生出公司需要的项目特定PBS，这是最大的问题所在。也就是说，每小段花费都要确保产出需要的东西，挣值管理要到位。
28 VendorContract
试验整体预算获批后，你自然而然的就能选择不同水平的供应商，毕竟你获得多少预算，直接决定能找哪种水平的供应商。国内这部分的规划和逻辑，是混乱不堪的。没办法，领导太多，领导者太少，有领导力的领导者几乎没有。我们每个人都缺乏复杂的严格锻炼，谁都没有资格说接受过严峻挑战，说，永远比做容易，所以大咖，专家，现在是特别特别的多，能闭着眼睛画出试验流程图的，就……
29 CTAApproval
我的建议是，试验计划，必须运营总监制定，并拟定SOP后，交给项目经理去做，这些事情不是项目经理可以搞定的。身为一名项目经理，拥有批准临床试验合同的权限，应谨慎对待。尤其是注意，一线城市的中心应尽量占据较多的比例，这也是容易和CRO打架的一个点，CRO总是想着降低成本，申办方毕竟还期望后续销售能在大城市铺开，想有个毛用，你得合同中规定这些矩阵。连几万块钱ESP合同费都不舍得掏，空手套白狼，你看哪个傻狼愿意理你。
30 SMT
SMT其实有两层含义，研究管理团队，和研究管理工具。还是那句话，管理团队的人就太多，扔个抄来的模板就多，能按照项目和人员特点，写个真正能用的研究管理工具的领导者，就少。
31 Activate Vendor
到这个份上，筹备七七八八啦，开始通知供应商，激活他们。需要注意的是那帮在外企混几天的小混混，和你扯什么资源分配，项目团队搭建之类的术语，如何对付他们，自己琢磨，不要怕别人跟你装X，有本事的人不会让你难堪的，他生怕你答不上来让你难堪，绝不是问你个问题不会，洋洋得意的蠢货样子，记住这个重要特征。水货特别喜欢在更不懂的面前显摆那可怜的内容。
悄悄地告诉你，你让他立即给你提供一份Central Clinical Resourcing和Available FTE summary，然后再和他请教一番Assign Plan基于不同地理位置，工作经验，和合同签署的几年工作经验的分配准则，如果你不忙的时候，静静的看着弱智在你面前装X，然后提醒自己不要这么恶心，也是对自己的一种反省和提高，不过有时候得需要注意胃肠道痉挛带来的不适，请占领距离卫生间最近的办公位。
有些人，你让他给你干点活，他不提立刻给你干活，动不动就提母公司多么多么牛，维思通最近卖断货了吗？
32 EC Subm
伦理递交，按照关键文档和伦理委员会要求，份数，执行就可以。按照我的实际经验，很多CRA对于不同中心的特异性要求的书写，和沟通方面，存在很大的问题，很耗费管理者的时间。
33 Heredity Submission
遗传办备案，是非常好的东西，很多外企代表炮轰中国遗传办，殊不知，我们的病理样本和血清如果采集到国外去，我们的基因缺陷，全部暴露于外国人之手，这种蠢事，哪个政府会干？不要被这些外企代表欺骗，CFDA，请你顶住压力！感谢你照顾中国居民的健康，将狼子野心的外国不良居心，抵挡于国民之外。
34 IM
研究者会，如何召开，协调时间，管理幻灯，交通安排，场次主持，都是一些看似简单却很有意思的安排。还要注意，南区和北区的大佬不和的话，开着会看不顺眼能把你桌子给掀了，不要干蠢事，没事打听谁家同事生不出孩子来，还不如老老实实把自己的项目干好，缺德事干多了。
当年离职的时候，目睹过根本不胜任工作的人，在台上主持项目会议，连自己的研究方案名称都记不住，捂住嘴，所有PI大惊失色，纷纷交头接耳。这丑，不太容易洗，不过只要脸皮厚，完事抵得住。
35 All Approvals Obtained
所有批准程序获得，召开SIV，准备收病人，撸起袖子加油干！
36 DataHandling Plan
这实际上是并行程序，方案定稿时，修改DMP或DHP。
37 Subject Recruitment Plan
分析受试者来源，影响受试者入组的关键因素，招募计划，每个主题，都可以写一篇文章，我们建议购买一些模板，可以迅速了解。
掌握本流程图的另一个目的，是可以对试验全局做出了解，制定SOP和质量管理系统时，有的放矢。
38 Montioring Guidelines
监查规范，广义的说，Monitoring包括多个部门，狭义的说，可以理解为这事监查员工作指引。我们后续会推送这个文件，付费购买。
39 Trial Plan
最终，完善我们的试验计划，后续会推送这个文件模板。
40 FinalTrial Management Docs
工作是循序渐进的，信息是渐进明朗的，所以这时候更新一下试验管理文档，是合理的，而且很重要的。毕竟，在刚开始规划试验时，有些东西只是雏形，匠心巨制，可以让你拥有一颗不断追求规范的精神。
记住，凡追求完美的都是病态的，我们要尽量做到能做到的最好，而不是在每个方面都做到最好，这个差别，很重要，反映出人类智慧。你要遇到个傻帽，挑一个角度来指责你，嗨，别说，人家扯得还挺对。对这种人，永远都只有三字经回答：太对了！太棒了！说得好！
我工作十几年的人，觉得自己对临床试验还什么都不懂，有些工作或长或短的专家大咖，闭门造车的精神，令我很“佩服”，活在自己的世界里，没有痛苦，多开心，还能闭着门享受到如雷鸣般的掌声，为啥闭眼？不敢睁眼照镜子看自己呗，哪有什么比做梦吹牛更过瘾的？
41 IPReleased
反复检查工作，确认具备启动条件后，一封邮件，通知药物准备释放，我们要正式开闸放水了！注意，数据不能放水。
42 Informed Consent
开始给第一例受试者开始做知情。今天看完一篇文献，分析有些试验，前面50%和后面50%患者分别花费的时间，差异非常大，有些前面花费25%时间后面75%，有些前面60%后面40%，试验周期和研究类型，都很重要的影响因素。每个子活动都有很多精彩的国外文献探讨，大家可以分开阅读。
知情同意和招募入组，我们也会不断推送国际最优认知和最佳实践的。
43 SafetyReporting/ Pregnancy Notification
这个矩形框内的所有工作，都是试验执行期间的SMT关注领域，涉及项目绩效，受试者保护，和数据完整性。尤其是安全性报告和妊娠报告，在创新药，或任何试验，都是第一位考虑的要素，毕竟保护受试者安全性和权益是第一位的。
44 Progress Reproting
项目进展报告，中心进展报告，我们都陆续推送出模板，并不仅仅是MVR和Site Status Report，这些需要分开讨论，各自有不同的目的。关注哪些指标，在哪些阶段调整，这些都是需要不停的变化的。尤其是试验最开始，信息非常简单，需要调整的频率特别快。
研究者通讯进展，也是一个另外考虑的因素，只是，现在保密意识不好，很多CRC都会拿到，这时候保密性如何控制，如何避免竞争对手获得你的情报，是个需要考虑的问题，我已经不再提倡这个进展报告，现在的人，底线可以到无限低的程度。
45 Ongoing Manage & Monitoring
这并不是废话，44说的是绩效报告，指的是项目经理建立绩效矩阵，并督促监查员及时收集，项目经理和总监容易忽视的是，任何战场上的变动，都需要指挥官快速变化阵法，迅速调整策略，并按照接下来敌我双方此消彼长的资源消耗，士气，天气，供应，支援部队的后续跟进等综合决定，如何迅速拿下哪些医院，不要提前终止，送给敌军入组。
如何确保入组后，控制脱落率，是个艰难的任务，受试者成功入组是任务的开始，绝不是结束，不能就此结算欠款，人货两清，很多患者招募组织这小算盘打得，啧啧，美死你。
46 ESPOversight
有同行说，签署好的合同，是供应商管理的关键；有同行说，描述绩效矩阵，是供应商管理的关键。这都对，实际上，关键取决于三个方面，合同范围和职责分工描述，绩效评估和改进管理，关系维护和管理。
ESP，外部服务提供商。我们前期已经推送很多这些文章。
47 POManagement/ Buget Control
PO=Purchase Order，订单采购，实际上，我和签约的制药厂家与CRO，也在积极培养这样的观念，PO管理，并预算控制。对于人员活动，和服务内容成果，不好验收的行业，尤为重要。
通过日常互动，去反思，哪些还可以再量化一下？哪些服务效率很高？哪些成本很低？在遇到不同需求时，需求不同的供应商提供预期服务。
48 Audit
不要一提Audit就兴奋地举手，我知道我知道，这是稽查。实际上，这有两层含义，而且这才是真正的Audit，并不是所谓的第三方稽查能实现的：
-开始研究前，对供应商做系统性稽查。讲一个笑话，有些团队去稽查昆泰和精鼎的SOP有没有问题，这就有点哭笑不得的滑稽了。这暴露出好几个笑话，首先这种公司的SOP如果有问题，就干不到全球前十；其次要弄明白SOP和质量管理系统的区别，人家做事的制度，和你有个毛关系；再次是最重要的是去做gap 分析，确认流程衔接会有哪些问题，这才是系统性稽查的关键。最后，是务必设定服务的矩阵绩效，并明白如何定期动态衡量。
-研究实施期间，做稽查。稽查并不仅仅是去做有多少PD，PV，甚至有些CRO大言不惭说我只做监查服务行不行，这连基本的概念都么有。去查询FDA的指南，就会发现，Monitoring服务，包括两点，compliance和performance，言简意赅，清晰明了。
49 PDReport / Scope Manage
方案违背，范围管理，是ESP管理中最重要，最头疼的一环，无需多说。
50 New Sites
试验进展不力，不得不增加新中心，这可能是最愚蠢的事情，但每个项目经理都遇到过，如果你没有遇到，只能说明你是个菜。
做监查员，经常被自己蠢笑，才是个优秀的监查员。
做项目经理，经常被自己蠢哭，才是个不断进步的项目经理。
低效工作，低效能产出，靠加班都干不出正常水平，还能看着加班记录把自己感动哭的，那叫棒槌。
这个我们之前的研究中心评估调研中提及过，提前做好预案，快速启动，平时好好维护研究中心关系，有点资源，很有必要的。
51 Amendments
当老板给我递过来方案修订和ICF修订的时候，一开始我是拒绝的，后来我发现，这种修订我亲自尝试过，效果真的很好，我才知道老板是对的，不好意思，放错成龙的广告了。
修订不可避免。人跟人不能比，千万不要成为监查员鄙视你的那种项目经理：今天发出一个更新函，勤快的监查员都已经去中心工作，你两天后发现错误，要求重新提交。口碑，威信，就是这样没的，尽量不要总是宽容自己，纵容自己的错误，你的位置很重要，一个错误，整个项目都受影响。
52 EarlyTerminate
这种情况其实应该很多见才对，机构和伦理委员会动态审视自己的项目，提出终止试验。CFDA的重拳治理，相信这样的撤回事件会越来越多。
耐人寻味的是，第三方稽查怎么就可以整治一番已经做完的试验，声称可以提高质量？真是令人称道的神仙级服务，FDA还推行什么质量源于设计，赶紧来学习下我大中华的各种神奇。
摩托罗拉的6西格玛推行人，留下悔恨的泪水，喂喂，旁边那是谁？哇塞，女老板，天语手机创始人，你就别哭了，俩人不是一个情况嘛，不要激动，继续坐轮椅哈，救护车那么贵，能省就省。
53 Endof Trial Declaration
试验结束通知。这个蛮简单，不说了。
54 IP / Essential Docs /Fiancial Close
试验结束，自然三大件不要忘：药物回收、文件归档，钱款结清，没辙，不结清尾款，机构不给你从口袋里掏出章来盖章呀。
什么，你说某某某某自己办公室刻一些红章，多家医院，任你选择，随便盖？呵呵，呵呵，这个没证据的话，怎么可以乱说呢？这事儿肯定不存在啊。
55 SAR
统计分析报告，看看无效假设能否推翻。中国的试验很神奇，不用做，结果都是阳性的。院士都说了，我们相信，药物在FDA的试验，会是一个好的结果。何况我们中国乎？
56 Site Summary Report / CSR
研究中心小结报告，临床试验报告，盖章。
57 Dissemination Results
以前试验阴性结果，赶紧藏起来，让另外一个竞争厂家做完三期，哎呀妈呀，也是阴性，不能光自己浪费钱是不是。
现在管的严格了，FDA认为对受试者不好，浪费资源，关键还是太损。所以结果要及时披露报告。
笔者特别好奇，将来靠着生物标记物就能获批，AZ表示从轮椅上把我扶起来，我要揍FDA，对了，FDA是什么？我为什么要揍他？不对，我们生物标记物有改善，要相信自己，这是一个好的结果，我必须能记住FDA是谁。
意念战胜一切。
58 Files Archived
文件归档，打包，TMF归档，经验教训分享，项目管理办公室技术升级。
封存。
这张EXCEL表格，我来回修改，已经一年多时间，最终完善。各位可以在自己的基础上自行描绘。
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