年度盘点 | B细胞淋巴瘤新药研发进展

吴梦 宋玉琴 朱军

北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所

本文筛选出了2017年1月至12月正处于II-III期临床研究阶段并已有较好结果的创新型药物在B细胞淋巴瘤（B cell lymphoma, BCL）中的治疗进展（不包括细胞免疫治疗）做一简要介绍。

ioncology

一、单抗类药物

ioncology

1、CD79b单克隆抗体

Polatuzumab Vedotin为CD79b单抗与微管扰乱剂monomethyl auristatin E（MMAE）偶联药物。Foreor-Torres等报道了该药与二代CD20单抗Obinutumab（G）及环磷酰胺、多柔比星、泼尼松（G-CHP）方案治疗初治弥漫大B细胞淋巴瘤（Diffuse large B cell lymphoma, DLBCL）Ib/II期临床研究结果，入组21例患者ORR 91%、CRR 81%，不良反应可耐受，主要为骨髓抑制及神经毒性。而在复发难治（Relapsed or Refractory, R/R）DLBCL中该药物与利妥昔单抗（Rituximab, R）及苯达莫司汀联合方案（RB）对比单纯RB方案治疗不能耐受自体造血干细胞移植人群具有明显优势（ORR 70% vs 33%, CR 58% vs 20%, 中位PFS 6.7月 vs 2月, 中位OS 11.8月vs 4.7月）。

2、CD137单克隆抗体

Gopal等在2017年Lugano会议上报道了CD137单抗Utomilumab联合R治疗R/R BCL的研究结果，研究显示该联合方案不良反应轻微，特别是在R耐药滤泡淋巴瘤（Follicular lymphoma, FL）患者中具有很大应用前景（ORR 33%）。

ioncology

二、小分子靶向药物

ioncology

1、BTK抑制剂

二代BTK抑制剂Acalabrutinib（ACP-196）通过对结构的优化显著降低了对EGFR、ITK和Tec家族激酶的脱靶效应而减少药物不良反应，该药已于2017年被FDA批准用于治疗R/R套细胞淋巴瘤（MCL）。除了在MCL领域，多个BTK抑制剂在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）治疗中都显现出很好的疗效。Byrd等报道Acalabrutinib（ACP-196）对R/R CLL患者ORR高达95%，对具有17p-缺失者ORR为100%。在2017年lugano会议上报道了BGB3111与G联合方案在初治CLL/SLL中ORR 89%、CRR 22%，在R/R CLL/SLL中ORR 92%、CRR 16%，在R/R FL中ORR 73%、CRR 33%。

2、PI3K抑制剂

Copanlisib为PI3Kα和PI3Kδ双抑制剂，在CHORNOS-1 II期临床研究中证实，该药物单药治疗R/R FL的ORR 59.2%、CRR 12%、DOR超过98周，于2017年FDA批准用于治疗R/R FL的药物。Buparlisib（BKM120）是pan-PI3K抑制剂，最新研究表明该药联合R治疗R/R FL具有很好的疗效（8例患者中7例PR）。 

3、HADC抑制剂

西达本胺已被中国FDA批准用于治疗外周T细胞淋巴瘤，目前也有临床研究在探索其在B细胞淋巴瘤中的应用价值。2017年Lugano会议上北京肿瘤医院宋玉琴等报道了西达本胺联合DICE方案（地塞米松，异环磷酰胺，顺铂，依托泊苷）治疗R/R BCL研究的前期结果，32例患者ORR 65.6%、CRR 18.8%，DLBCL疗效最佳。2017年ASH会议上上海瑞金医院报道了西达本胺联合R-CHOP（利妥昔单抗，环磷酰胺，长春新碱，多柔比星，泼尼松）方案治疗初治老年DLBCL患者临床研究的中期结果，16例高危患者CRR 87.5%、ORR 93.3%。同时该会议上四川华西医院还报道了将西达本胺应用于干细胞移植预处理的初步研究结果，提示西达本胺在自体及异基因造血干细胞移植中的应用可以提高疾病控制率并降低移植相关并发症的发生。

4、PI3K及HADC双抑制剂

CUDC-907为PI3K及HADC双抑制剂，其突出特点是可以下调MYC并抑制MYC依赖的肿瘤的生长。在Oki等报道的I期研究结果中，37例R/R DLBCL患者（含14例C-MYC易位者）25例接受单药治疗，12例接受该药联合R治疗，30例患者可评估疗效，伴C-MYC易位者疗效明显优于不伴有C-MYC易位者（ORR 64% vs 29%，中位PFS 13.6月 vs 6月），单药及联合用药不良反应均可耐受。该药物有望改善双表达、双打击淋巴瘤患者预后。

5、BCL-2抑制剂

Venetoclax（VEN）为口服选择性BCL2抑制剂。2017年Lugano会议上公布了该药物联合RB方案6周期 VEN维持治疗复发难治NHL研究结果，FL及MZL患者疗效较好，ORR分别为75%及100%、CRR分别为34.4%及50%，VEN维持者疗效明显优于未维持治疗者（FL Not Reach vs 5.1月，MZL 21月vs 3.8月），3-4级不良反应主要为粒细胞及淋巴细胞缺乏，治疗中需G-CSF支持。Tam等报道VEN联合Ibrutinib治疗复发难治MCL患者的研究结果，治疗16周后ORR 71%、CRR 63%，疗效优于既往研究结果且不良反应可耐受，相关III期临床研究正在进行中。

6、EZH2抑制剂

EZH2为2017年Lugano会议的明星靶点，Morschhauser等报道了EZH2抑制剂Tazemetostat在R/R DLBCL及R/R FL中单药治疗的初步研究结果，提示对于存在EZH2突变患者该药物具有很好的疗效（R/R DLBCL ORR 40%，R/R FL ORR 63%）。同时既往研究提示该药物对肿瘤杀伤作用较为持久。

总之，新药的出现使BCL患者在治疗上有了更加多样的选择，BCL治疗已经从靶向化疗时代向分子免疫治疗时代迈进。针对不同病理亚型进行个体化药物选择成为今后的治疗趋势。我们希望能有越来越多的患者可以从中获益。

专家简介

吴梦

北京大学肿瘤医院淋巴瘤科，住院医师，医学博士

2014年毕业于北京大学医学部，临床医学八年制本博连读

2014年8月于北京大学肿瘤医院淋巴瘤科工作至今

（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）