庄辉院士答：关于阻断乙肝母婴传播的几个疑问

前天，我们发布了一条庄辉院士谈阻断乙肝母婴传播的文章，当天，我们后台收到杨秉辉教授提出的两个疑问，并转呈了庄院士。     

1. 妊娠后期开始用药，只余8至12周的妊娠期，在这期间若不能有效降低病毒载量（这几率有多高?），则将使阻断失败，造成无法挽回之局面。再母婴传递不仅发生于围产期，亦可发生于宫内（多起于何时?）妊娠后期才开始用药对宫内感染还有效否?

2.分娩后停药固已无关阻断之事，但对母体而言，治疗只3至4个月，停药是否会使治疗前劝尽弃?或更招至反弹?若为哺乳计，产后4至12周停药后再哺乳时，事实上乳汁分泌已成问题，应如何看待，请各位专家不吝赐教。谢谢。杨秉辉  

庄院士对杨秉辉院长的意见，试答复如下：

问题一

于妊娠晚期才给HBV DNA高水平的孕妇抗病毒药物，是否能在分娩时有效降低孕妇血清中乙肝病毒 (HBV) 水平？

解答：（1）需要特别说明的是：拙作中所说HBV DNA高水平的孕妇，是指免疫耐受期的HBV感染者，即所谓HBV无症状携带者，无抗病毒治疗指征，只是为了预防HBV母婴传播，于妊娠晚期给予抗病毒药物，不包括符合抗病毒治疗指征的患慢性乙肝的孕妇，对于后者，各国乙肝防治指南均有明确建议，即：在与患病孕妇充分沟通并权衡利弊后，随时可以开始抗病毒治疗，不受孕期的限制。因此，拙作中不包括患慢性乙肝的孕妇。

(2) 国内外多项研究表明，分娩时孕妇血清HBV DNA低于10⁶IU/ml (有的报告是10⁷IU/ml)，其新生儿出生后立即用乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白（HBIG）联合免疫，然后全程乙肝疫苗接种，可以完全阻断HBV母婴传播 (见表1)，无需将HBV DNA降至检测不到水平 (当然能将HBV DNA降至检测不到水平更好)。这就是为什么各国乙肝防治指南将抗病毒药物预防母婴传播的孕妇血清HBV DNA阈值定为>10⁵、或>10⁶、或>10⁷IU/ml的原因。

(3) 国内外研究均发现，应用替诺福韦酯治疗HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者，治疗至12周时，血清HBV DNA水平均降至10⁴IU/ml以下 (见图1和图2)。因此，于妊娠晚期对HBV DNA高水平的孕妇给予替诺福韦酯，至分娩时产妇血清HBV DNA可降至10⁴IU/ml以下，其新生儿出生后立即用乙肝疫苗和HBIG联合免疫，即可阻断HBV母婴传播。

图1 国外替诺福韦酯治疗HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者血清HBV DNA动态变化

图2 国内广生堂公司生产的替诺福韦酯胶囊治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者血清HBV DNA动态变化

问题二

于妊娠晚期才给HBV DNA高水平的孕妇抗病毒药物，对阻断宫内感染是否有效？

解答：（1）据推测，发生HBV宫内感染可能有2种机制 (至今未证实)：①通过精子细胞和卵子细胞传播。在这种情况下，即使是怀孕后立即给予抗病毒药物，也不能阻断HBV传播；②孕妇因患某种疾病，胎盘通透性增加，孕妇体内的HBV通过胎盘进入胎儿体内。在正常情况下，HBV不可能通过正常胎盘进入婴儿体内 (我国虽有人报告，通过对水囊引产的胎盘检测发现，在胎盘组织中检测到HBV，但不能排除是由于水囊引产破环了正常的胎盘组织所致，故该研究受到置疑，其他学者也未证实) 。在此种情况下，即使孕早期给予抗病毒药物，也难以阻断HBV宫内感染，因现有的抗病毒药物并不能彻底消灭HBV，只是抑制HBV复制，低水平HBV仍可通过异常的胎盘进入胎儿体内而感染。这与胎儿出生时即围生 (产) 期传播是不同的，因新生儿出生后立即用乙肝疫苗和HBIG联合免疫，由母亲血液进入新生儿体内的少量HBV，可被HBIG和随后由乙肝疫苗产生的抗-HBs中和，从而阻断围生 (产) 期HBV母婴传播。

有报道孕早期（0~12周）宫内感染罕见，可能与NTCP受体在胎儿发育过程中的表达有关。有研究报告，NTCP在胎肝的表达水平低于成年人肝脏（请见J Hepatol, 2005, 43(3):472-477）

（2）HBV母婴传播主要是围生 (产) 期传播，宫内传播的发生率很低，显然被我国专家高估了，理由是：①我国2014年全国乙肝血清流行病学调查 (共调查31 713人，样本量够大) 表明，5岁以下儿童HBsAg流行率为0.32%。2014年以前，我国大部分地区的新生儿是单用乙肝疫苗免疫；一些大城市的新生儿用乙肝疫苗和HBIG联合免疫；绝少数孕妇接受抗病毒药物预防HBV母婴传播。在这种情况下，5岁以下儿童的HBsAg流行率降至0.32%，说明HBV宫内感染发生率很低，因单用乙肝疫苗或乙肝疫苗和HBIG联合免疫不可能阻断HBV宫内传播；②世界卫生组织 (WHO) 提出，用乙肝疫苗或乙肝疫苗和HBIG联合免疫策略，至2030年儿童HBsAg流行率降至0.1%，也说明发生HBV宫内感染风险很低，否则儿童HBsAg流行率很难达到如此低的水平；③国内外多项关于妊娠晚期抗病毒预防的研究报告，试验组 (即服药组) HBV母婴传播率均为零 (见表2)，再次说明HBV宫内感染的发生率很低，于妊娠晚期对HBV DNA高水平的孕妇给予抗病毒药物，并不会增加宫内感染的发生率。

(3)一些研究表明，妊娠中期和晚期给孕妇抗病毒药，母婴传播发生率均为零 (见表2、表3)，这一方面提示，HBV宫内感染发生率很低；另一方面也说明，妊娠晚期给孕妇抗病毒药，其阻断HBV母婴传播的效果与妊娠早中期给药是一致的。

表2 妊娠晚期抗病毒干预的几项研究的HBV母婴传播率

注：LAM：拉米夫定; LdT：替比夫定; TDF: 替诺福韦酯

(1. Zhang H,et al. Hepatology, 2014, 60(2):468-476; 2. Han GR, et al. J Hepatol, 2011, 55(6):1215-1221; 3. Pan CQ, et al. N Engl J Med, 2016, 374(24):2324-2334; 4. Jourdain G, et al. N Engl J Med, 2018, 378(10):911-923)

因此，各国慢性乙肝防治指南 (除中国指南稍早外) 均建议在孕晚期给药。

问题三

分娩后停药是否会使治疗前功尽弃，或更招致反弹？

解答：（1）前面已说明，拙作中所说HBV DNA高水平的孕妇，是指免疫耐受期的HBV感染者，即所谓HBV无症状携带者，无抗病毒治疗指征，只是为了预防HBV母婴传播，于妊娠晚期给予抗病毒药物，分娩后并不会使治疗前功尽弃，因本来就不是为了治疗，而是为了预防HBV母婴传播。按照现有各国慢性乙肝防治指南，这些妇女不符合治疗指征，不需要治疗。但如果孕妇是慢性乙肝患者，在与其充分沟通并权衡利弊后接受抗病毒治疗者，分娩后不能停药，需要继续治疗，以免使治疗前功尽弃。即将发布的《感染乙型肝炎病毒的育龄女性临床管理共识》建议：“产后未达到停药标准者，产后需要继续抗病毒治疗，其监测及疗效评价同一般慢性乙肝。如果患者病毒学应答好，且无不良反应，可按原方案继续治疗，停药标准同一般慢性乙肝。如果病毒学反弹或应答不佳，可换用其它核苷 (酸) 类似物 (NAs) 或联合其它NAs治疗。”

（2）分娩后停药是否会更招致反弹？近期一些研究显示，分娩后停药，安全性良好，产妇乙肝活动的比例较低。现列举主要参考文献如下：

① Zhang等报告，648例HBeAg阳性、HBV DNA>10⁶拷贝/ml孕妇中，于怀孕第28周至出生后第4周，252例孕妇服用LdT，51例服用LAM，345例不服抗病毒药作为对照组，于产后第8周，服药组ALT异常发生率为5.28% (16/303)，升高范围为1.38~2.57×ULN，但于产后16周均恢复正常，虽然服药组ALT异常发生率高于非服药组，但无1例为严重肝炎发作 (ALT >10×ULN或5倍基线水平) (请见Zhang H, et al. Hepatology, 2014, 60(2):468-476)。

②Pan等报告，88例HBeAg阳性慢性乙肝孕妇，53例于孕中期或孕晚期服用LdT，35例不服抗病毒药作为对照组，随访至产后28周，两组均未发生1例重症肝炎 (ALT>10×ULN) (请见Pan CQ, et al. Clin Gastroenterol Hepatol, 2012, 10(5):520-526)

③Wu等报告，33例慢性乙肝孕妇服用LdT，13例不服LdT作为对照组，分娩时两组ALT异常率无差异 (请见Wu Q, et al. Clin Gastroenterol Hepatol, 2015, 13(6):1170-1176)。

④盛秋菊等报告，121例HBV携带者孕妇产后立即停药，产后1个月随访，发现安全性较好，仅有2例乙肝活动，及时治疗后病情稳定，未发生肝衰竭。3例患者停药后ALT升高 (分别为4×ULN、6×ULN和16×ULN)，但其总胆红素均正常，并无肝功能失代偿表现。该孕妇队列在应用LdT干预所出现的ALT升高比例，与LdT全球注册试验发生ALT升高 (3.2％) 的比例相似 (请见盛秋菊, 等. 中华肝脏病杂志, 2016, 24(4): 258-264)。

还有其他参考文献，恕不一一枚举。

（3）值得指出的是：停药后肝炎发作不一定是停药所致，慢性HBV感染的孕妇即使没有NAs抗病毒药物干预，在妊娠晚期和分娩后也容易出现ALT升高。Tan等报告，35例孕妇及140例年龄和HBeAg配对的非孕妇，随访至产后6个月，孕妇ALT异常发生率高于非孕妇，但两组均未发生1例失代偿而需做肝移植，或者死亡。 Soderstrom等也有类似报道 (请见Tan HH, et al. Hepatol Int, 2008, 2(3):370-375; Soderstrom A, et al. Scand J Infect Dis, 2003, 35(11-12):814-819)。

因此，各国乙肝防治指南建议，孕妇抗病毒药停药时间基本上是分娩后(见表5)。

关于如何阻断HBV DNA高水平的孕妇所致HBV母婴传播，还有许多问题尚未完全解决，亟待进一步研究，如：

①目前国内外对HBV DNA高水平的标准不一致，有的是>10⁵IU/ml，有的是>10⁶IU/ml，有的是>10⁷IU/ml，到底是达到哪个HBV DNA水平的孕妇需要进行抗病毒药物预防，尚有争议；

②何时给HBV DNA高水平的孕妇抗病毒药合适？

③何时停药合适？

④给何种抗病毒药物合适？

⑤给孕妇抗病毒药物后，新生儿是否毋需用乙肝疫苗和HBIG联合免疫，而只需单用乙肝疫苗免疫即可？

⑥能否及如何实现HBV母婴零传播？

⑦发生HBV宫内感染的机制、发生率、阻断策略。

⑧其他有待研究的问题。

以上奉复，仅供参考，欠妥之处，请不吝赐教。谢谢。

庄辉敬上

 

专家简介

庄辉

北京大学基础医学院病原生物学系教授，博士生导师、中国工程院院士

现任世界卫生组织西太区消灭脊髓灰质炎证实委员会委员、亚太地区肝病学会理事、国际疫苗研究所理事会理事、国务院学位委员会学科评议组成员、国家药典委员会委员、卫生部病毒性肝炎专家咨询委员会委员、中华预防医学会副会长、中华医学会理事、中华医学会肝病学会名誉主任委员及 中华肝脏病杂志>>等十余种期刊的顾问、名誉总编、总编、常务编委或编委。