原发性支气管肺癌是目前发病率增长最快也是最常见的恶性肿瘤，临床上分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌。肺腺癌是原发性非小细胞肺癌中最常见的，也是组织学类型最多变的一个亚型。
根据WHO 组织学分型规定，肺腺癌可分为混合型、腺泡样型、乳头状型、细支气管肺泡癌型、腺癌伴黏液分泌型以及一些变异型。肺黏液性腺癌（mucin-producing adenocarcinoma of the lung ，MPA ）属于肺腺癌的一种特殊亚型，其组织学特点是肿瘤内含有丰富的黏液，具有独特的临床病理特征和免疫表型。
MPA 主要包括肺原发性印戒细胞性腺癌（primary signet-ring cell carcinoma ，SRCC ）、原发性肺腺癌伴黏液分泌（primary solid adenocarcinoma with mucin production ，SA ）、原发性肺黏液性细支气管肺泡癌（primary mucinous bronchioloalveolar carcinoma ，M-BAC ）、原发性肺黏液（胶样）腺癌（primary mucinous“colloid”adenocarcinoma ， MCA ）等。
由于MPA 发病率较低，临床上少见，人们对其仍缺乏深入了解。现就MPA 的流行病学、临床特征、诊断、鉴别诊断、治疗及预后的研究进展进行综述如下。
流行病学
MPA 是一组临床上较少见的肺部原发性恶性肿瘤，至今国际上没有确切的MPA 发病率统计，但其各亚型仍时有报道。原发性肺SRCC 约占肺癌的0.14% ～1.9% ，发病率差异较大因诊断标准尚未确立。原发性SA 报道相对较少，约占肺腺癌的4.8% 。原发性肺M-BAC ，又叫杯状细胞型腺癌，属于BAC 的特殊类型，约占全部BAC 的1/4 ，占肺腺癌的1% ～5% 。原发性肺黏液（胶样）腺癌MCA 属于发病率较低的一种亚型，约占肺部肿瘤的0.24% 。目前关于MPA 的病因及发病机制没有专门的深入研究，一般认为与普通型肺腺癌相同。
临床特征
MPA 的临床症状和影像学表现与肺腺癌的其他亚型相似，缺乏特异性表现。MPA 多见于中老年患者，但平均发病年龄可因不同亚型而有差异。与其他3 种亚型不同的是，SRCC 更倾向于年轻患者，且SRCC 细胞比例与发病年龄呈负相关，SRCC 成分≥70% 的肺SRCC 平均发病年龄为48 岁，SRCC 成分≤10% 的平均年龄为61.3 岁，与普通型腺癌患者的平均67 岁相比差异明显。
肺腺癌一般以女性较多见，但据目前文献报道，MPA 的男女发病比例无明显差异。MPA 是否与吸烟有关目前尚不清楚，需大量的临床资料证实。
MPA 主要的影像学表现有结节影、肺实变影、多囊腔影、空洞影、毛玻璃影、气泡样透亮影、支气管充气征、小叶间隙增宽等。有研究显示，77.1% MPA 病例出现支气管充气征，75.0% 有毛玻璃影，75.0% 有含空气的实变影，68.8% 有小叶间隔增厚，45.8% 含中央小叶结节，39.6% 出现气道黏液堵塞。
此外，SRCC 和SA 易形成实性的癌巢，CT 上多表现为结节团块影；M-BAC 在CT 上多表现为边缘不清的低密度灶，并且呈多灶性，常累及整个肺叶，常伴有支气管充气征和毛玻璃影；MCA 多表现为边界清楚、密度略低的结节状团块影，内含有丰富的胶质黏液物质。
诊断
目前MPA 的诊断方法无明显进展，MPA 早期无特异症状和体征，容易误诊，患者确诊时大多已属中晚期，其中一部分患者已错过手术治疗最佳时机。胸部CT 是目前应用最多且最有价值的影像学检查，具有结构显示清晰、病变诊断敏感性和特异性高等优点。
PET/CT 可准确显示病灶、孤立性肺结节及可疑的病变区域，在确定临床分期有较高的价值；但PET/CT 在诊断MPA 有较大的局限性。因此，诊断MPA 时，胸部CT 明显优于PET/CT ，对于怀疑MPA 的患者不宜行PET/CT 。
MPA 的确诊主要依靠病理学检查。SRCC 是胞质内含丰富的黏液，黏液将细胞核挤到一侧胞膜下，形成“半月状”，核的偏位使细胞呈现出印戒样外观；SA 由片状的多角形细胞组成实性癌巢，缺乏腺泡、腺管和乳头状结构，但常有黏液出现，至少每2 个高倍视野下有5 个或更多的组织化学黏液染色阳性细胞（＞5 个细胞/10HPF ）；M-BAC 由胞浆淡染的、胞质含有丰富黏液、细胞核位于基底部的高柱状细胞构成，沿肺泡壁生长，且没有间质侵袭；MCA 癌组织呈界限不清的褐色或灰褐色、柔软、半透明似胶冻的瘤体组织，癌细胞产生的细胞外黏液在细胞外形成大小不等的黏液池（黏液湖），黏液湖周围衬覆高柱状细胞。根据以上独特的组织学特征，确诊MPA 并不困难。
鉴别诊断
MPA 是原发或转移与临床治疗选择及预后关系密切，因此，鉴别MPA 的原发部位十分重要。MPA 的组织学特征与转移性胃肠道腺癌极为相似，凭肉眼在形态学上鉴别较为困难，需要结合免疫组化检测免疫表型以鉴别。
黏蛋白（mucin ，MUC ）是一组由不同黏蛋白基因编码产生的高分子量、高度O- 糖基化的糖蛋白，它广泛存在于各类上皮细胞表面。MPA 常见MUC 表达，各亚型间MUC 表达有明显差异，因此，黏蛋白的表达差异有助于不同MPA 亚型之间的鉴别。
大量研究发现，甲状腺转录因子-1 （thyroid transcription factor-1 ，TTF-1 ）、细胞角蛋白-7 （cytokeratin-7 ，CK7 ）、细胞角蛋白-20 （CK20 ）有助于MPA 与转移性腺癌的鉴别。TTF-1 属于核转录因子NK-2 家族成员，在甲状腺、肺和前脑的发育过程中发挥重要作用，被认为是甲状腺和肺的特异性标志物，目前被广泛应用于原发性肺腺癌（TTF-1 ， ）与转移性腺癌（TTF-1 ，- ）的鉴别。
研究发现 MPA 部分表达TTF-1 ，各亚型间阳性率差异明显，TTF-1 在SRCC 和SA 中高表达，而在M-BAC 和MCA 中呈低表达甚至出现阴性表达，而转移性胃肠道腺癌往往阴性表达。
CK7 是角蛋白家族（cytokeratin ）的一个亚型，分子量为54 KDa ，主要标记腺上皮和移行上皮，在肺呈阳性表达，而在胃肠道常呈阴性表达，因此也常用于肺癌（CK7 ）与胃肠道肿瘤（CK7 - ）的鉴别。研究表明，原发性肺腺癌和MPA 各亚型均高表达CK7 （80% ～100% ），转移性腺癌阴性表达CK7 。
CK20 也是角蛋白家族（Cytokeratin ）- 个亚型，分布于上皮细胞的中间纤维丝，主要标记胃肠道腺上皮，也常用于鉴别肿瘤是否来源于胃肠道。CK20 在转移性腺癌成阳性表达，原发性肺腺癌呈阴性表达，但MPA 有部分阳性表达。因此，CK20 阳性表达并不能排除MPA 。
此外，CK5/6 和p63 被认为是鳞癌标志物，研究发现肺腺癌部分表达CK5/6 和p63 ，而MPA 阴性表达p63 ，部分表达CK5/6 ；鳞癌低表达CK7 ，高表达p63 。因此，结合CK5/6 和p63 的表达亦有助于与低分化鳞癌的鉴别。
综上发现，MPA 具有独特的免疫表型：MPA 高表达CK7 ，部分表达TTF-1 、CK20 ，而转移性胃肠道腺癌高表达CK20 ，而阴性表达CK7 和TTF-1 。结合上述结果，基本可以鉴别出肿瘤的原发部位，尤其是对于TTF-1 阴性表达的MPA 病例，CK7 的阳性表达有助于鉴别诊断，而CK20 有一定局限性。
治疗与预后
现有的MPA 治疗手段与肺腺癌相同，主要包括手术切除、化疗、放疗等。早期手术切除被认为是治愈MPA 的惟一方式，标准手术方式是肺叶切除术 系统性纵隔淋巴结清扫术。
楔形切除治疗MCA ，同样可获得良好效果，这可能是由于MCA 与其他MPA 亚型的生物学特性不一致，但该报道病例数较少，尚待大样本的临床研究证实。随着胸腔镜技术（VATS ）的成熟，VATS 下肺叶切除术也可作为早期MPA 的选择之一。
化疗是MPA 另一重要的治疗手段，目前尚没有专门针对MPA 的标准化疗方案，一般认为与肺腺癌相同，常用以铂类药物为基础的联合化疗方案，如TP 、GP 等。近年来K-ras 、表皮生长因子、血管内皮生长因子作为非小细胞肺癌的治疗靶点受到关注，部分靶向药物在延长患者生命、降低患者病痛等方面有较好的效果，但目前尚没有专门针对MPA 的相关研究。
放疗在MPA 患者的治疗效果尚不清楚。MPA 不同亚型治疗方式略有不同。SRCC 和SA 由于恶性度高，易转移，争取手术完全切除是关键，术后一般辅以化疗。M-BAC 则视其病变情况而定，单肺多结节者，临床治疗以手术为主，辅以化疗或放疗；双肺弥漫或多结节，手术后预后差，以化疗和放疗综合治疗为主。MCA 恶性度相对较低，一般以手术治疗为主，术后可加或不加化疗。
MPA 的整体预后较其他亚型肺腺癌差，可能的原因是MPA 有更高的转移率，包括肺内转移、血行转移和淋巴转移等。MPA 预后因不同亚型而有差异。SRCC 恶性度高，血管、淋巴管浸润和淋巴结转移发生率高，容易转移至支气管周围淋巴结，亦可远距离转移，累及脑、骨及肝，预后差，手术完全性切除后易复发。
SA 恶性度高，进展快，早期易发生血管、淋巴管浸润和淋巴结转移，预后差。这些生物学特性与SRCC 极为相似，这可能是因为两者具有相同的免疫表型，SA 成分也是影响预后的独立危险因素，手术治疗SA 的3 年生存率也仅为32.3% 。
M-BAC 具有潜在多灶性生物学特性，即使是孤立结节，也容易通过气道扩散出现肺内转移，术后易复发。与普通型肺腺癌相比，M-BAC 的淋巴结转移率少，但肺内转移率更高，预后也更差，但相对好于SRCC 和SA 。MCA 不同于其他3 种亚型，其恶性度较低，肺内、血行、淋巴结转移少，不易远处转移，预后也更好。
此外，部分影像学征象也与MPA 的预后有关，MPA 患者的胸部CT 上若出现中央小叶结节（centrilobular nodules ），则提示有更高的肺内转移可能，与无此表现的MPA 患者相比，预后更差。
由于黏液性肺腺癌临床少见，目前缺乏大样本量的临床资料分析，仍有许多问题尚待解决，比如MPA 的发病机制、独特的生物学特性及免疫表型原因、治疗方法的改进如靶向化疗药等。
通过对文献的分析，我们发现虽然MPA 是肺腺癌的一种亚型，其临床症状及影像学表现与普通型肺腺癌相似，但MPA 具有独特的免疫学表型及生物学特性，整体预后也较普通型肺腺癌差，目前治疗手段效果仍不理想，需进一步探索以手术为主的综合治疗方法。MPA 各亚型之间预后也不尽相同，与普通型腺癌相比，预后较差的是SRCC 和SA ，其次是M-BAC ，MCA 预后则相对较好。
编者：William
