我们的遗传物质中只有一小部分DNA能够转录翻译为蛋白质，并组成整个身体。但是其余的DNA并非没有用处，其中一些被称为非编码RNA的分子正在被越来越多的研究证实有重要的调控作用，长链非编码RNA就是其中的一大类。
长链非编码RNA（lncRNA），其由大于200个核苷酸序列长度和缺乏翻译的开放阅读框（ORF）的异质转录物。目前已经发现lncRNA具有多种功能，包括顺式和反式基因表达调节，对蛋白质功能的调节，以及细胞核结构的组成等等。虽然已经鉴定了许多lncRNA，但我们对它们在哺乳动物生理中的作用的理解仍然有限。
近日，美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员在 eLife 杂志发表了题为：PUMILIO hyperactivity drives premature aging of Norad-deficient mice 的研究论文。
该研究发现lncRNA-Norad的缺失会导致小鼠基因组不稳定性和线粒体障碍，进而引起小鼠过早衰老，这一发现为非编码RNA和RNA结合蛋白在正常生理和衰老中的作用提供了新的见解并开辟了新的研究线索。
lncRNA-Norad，是一个最近才被描述的非编码RNA，是一个由DNA损伤激活的非编码RNA（Noncoding RNA activated by DNA damage，简称Norad），它与该类中的大多数转录物不同，因为其在哺乳动物细胞中具有高丰度并且在哺乳动物物种中具有强烈的进化保守性。
RNA结合蛋白 PUMILIO1（PUM1）和PUMILIO2（PUM2），通过与其靶基因的mRNA的特异性结合，降低其翻译的速度和效率。
在人类细胞中的实验表明，lncRNA-Norad是PUMILIO（PUM1和PUM2）的强负调节剂，能够在细胞内结合大部分PUM1和PUM2，从而限制了PUM1和PUM2对靶mRNA的抑制作用。
之前的研究已经在细胞水平证实，Norad的失活会导致PUMILIO过度活跃，而PUMILIO的靶mRNA包括了有丝分裂、DNA修复和DNA复制的关键调节因子。因此，Norad的失活会导致显著的基因组不稳定性。
为了研究动物水平上lncRNA-Norad的功能和作用机制，研究团队通过CRISPR/Cas9基因编辑技术，创造了lncRNA-Norad缺失的小鼠模型。
与对照组的正常小鼠相比，Norad的删除虽然不会影响明显影响小鼠的发育，但是，随着时间的推移，Norad缺失的小鼠表现出明显类似于早衰的多系统退行性表型，如毛发灰白、脊柱侧弯等。
Norad的缺失导致PUM过度活跃，从而对正常有丝分裂必不可少的基因的抑制增加，进而导致基因组的不稳定性。Norad缺失也会引起严重的线粒体功能障碍，这是因为调节线粒体体内平衡的多个基因存在PUM的作用靶点（下图绿色字体的基因）。
重要的是，PUM2基因的过表达小鼠模型可以完全模拟Norad缺失小鼠模型的表型变化。
这些令人信服的实验结果表明，在动物水平上lncRNA-Norad的缺失，会导致PUM的过度活跃，从而引发基因组不稳定性、线粒体功能障碍和过早衰老相关表型。
Norad的作用机制
这些发现证明了Norad在维持体内PUMILIO活性的严格控制中的重要性，并确立了这种lncRNA-RNA结合蛋白的相互作用在哺乳动物生理学中的关键作用。也说明这些之前未被重视的基因很可能具有重要作用，进一步研究这种非编码RNA及其靶蛋白的作用途径，有望发现哺乳动物生理学和疾病的重要和意想不到的新见解。
论文链接：
https://elifesciences.org/articles/42650
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