引用本文： 中国医师协会神经内科医师分会睡眠学组, 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组. 中国不宁腿综合征的诊断与治疗指南（2021版） [J] . 中华医学杂志, 2021, 101(13) : 908-925. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20200820-02431.
不宁腿综合征（restless legs syndrome， RLS），又称不安腿综合征，Willis-Ekbom病（Willis-Ekbom disease， WED），是临床常见的神经系统感觉运动障碍性疾病［1］，其主要表现为强烈的、几乎不可抗拒的活动腿的欲望，大多发生在傍晚或夜间，安静或休息时加重，活动后好转。RLS严重影响患者的生活质量，尤其可导致失眠、抑郁和焦虑。流行病学研究表明RLS与神经-精神疾病、心脑血管疾病、肾脏疾病、营养代谢性疾病及妊娠等存在明显的相关性［2］。由于RLS的诊断主要依靠相对缺乏特异性的临床症状，无明确的基因、生物学标志物及多导睡眠监测诊断金标准，因此目前对该病的诊断率较低，治疗方法尚不规范［1， 3］。
为规范RLS的诊断和治疗，中国医师协会神经内科医师分会睡眠学组、中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组和中国睡眠研究会睡眠障碍专业委员会组织国内专家成立指南制定专家委员会，以编制适合国情的RLS诊断和治疗指南。指南主要涉及以下内容：明确RLS分类和诊断标准，涵盖临床评估相关推荐意见，根据新的证据修订部分治疗推荐意见，说明症状恶化管理，包含儿童青少年和妊娠期/哺乳期妇女等特殊人群的诊疗等相关内容。本指南适用于所有临床医师，尤其是神经科、精神科和睡眠医学相关医师。需要注意的是，医师参照本指南时应结合患者具体病情，评估潜在风险，实施个体化的精准医学诊疗。
第一部分 指南制定的方法学
一、文献检索及指南参考
本指南专家组参考国际RLS相关指南和临床实践标准，回顾1999年7月至 2019 年 8 月期间发表的文献资料，并检索国内外的主要电子数据库，包括Pubmed、EMBASE、Cochrane Library、万方数据库、中国知网和中国生物医学文献数据库（China Biology Medicine disc，CBM），检索词为“restless legs syndrome”“Willis-Ekbom disease”“不宁腿”“不安腿”及与RLS相关的评估、检测和治疗等内容的关键词。
证据质量评价和推荐意见分级依据 2015 年《世界卫生组织指南制订手册》，以及 2016 年中华医学会发布的《制订/修订<临床诊疗指南>的基本方法及程序》，本指南工作组对相关性较高的指南进行评价，并采用推荐分级的评估、制定与评价（grading of recommendations， assessment， development and evaluation， GRADE）分级系统进行证据质量评价和推荐意见分级（表1、2）。同时通过筛选最终纳入指南17部，其中英文指南14部和中文指南3部。指南相关的一些重要领域可能并不能在既往文献中找到理想依据，则需要专家组基于临床经验进行判断。
表1 GRADE推荐强度分级与定义
表2 GRADE证据质量分级与定义
第二部分 概述
一、流行病学
RLS可发生于任何年龄阶段，发病率随年龄增长而升高，女性患病率约为男性2倍［4, 5, 6］。流行病学调查显示，不同国家和地区成人RLS患病率不同［1］。RLS在欧美发达国家较为常见，患病率为5%~10%［7, 8］。然而，来自日本、韩国、新加坡和中国台湾的流行病学资料显示，亚洲人群的患病率较低，为0.1%~3.0%［9］。目前中国大陆关于RLS流行病学的研究相对较少：其中两项为在上海市区流行病学调查，一项为上海市卢湾区五里桥街道进行的流行病学研究，表明>50岁人群中的RLS患病率为0.69%［8］；另一项为上海市金山区山阳镇两社区内进行的流行病学调查，结果显示成年人RLS人群患病率为1.4%［10］，且女性患病率约为男性患病率的2倍。另一项在青岛市王台镇进行的以社区为基础的研究表明，>18岁人群的RLS患病率为7.2%［6］。
二、分类
（一）按病因分类
分为原发性和继发性两种类型［11］。原发性RLS通常有家族史。研究表明大部分家族性RLS呈常染色体显性遗传，少数家系则呈常染色体隐性遗传或者非孟德尔遗传模式［12］。国外研究报道，约63%的患者至少有一个一级亲属罹患RLS［1， 12］，而在中国汉族原发性RLS的一项研究报道中，RLS阳性家族史比例略低，仅1/3的RLS患者有一级亲属的RLS阳性家族史［13］。但近期全基因组关联分析（genome-wide association study， GWAS）表明，RLS可能存在更为复杂的基因-环境模式［14］。继发性RLS患者多数在40岁以后发病，与多种神经系统疾病（如帕金森病、脑卒中、多发性硬化、脊髓病变等）、铁缺乏、妊娠或慢性肾脏疾病有关［15］。此外，部分药物或物质可能诱发或加重RLS症状，如尼古丁、酒精、咖啡、抗抑郁药、抗精神病药、抗组胺药等［15, 16］。
（二）按起病年龄分类
可分为早发型（<45岁）和晚发型（≥45岁）。早发型RLS极可能是家族性，同时外周铁缺乏更显著。我国的一项临床研究结果提示，早发型RLS患者中，有64.6%的患者伴有阳性家族史；而早发型RLS患者外周血清缺铁者达75.8%［13］。不同临床过程的周期性缓解常见于早发型RLS，而在晚发型RLS中呈慢性进行性病程且症状更为严重。此外，晚发型RLS患者多存在恶化因素。
（三）按病程分类
可分为间歇发作型和慢性持续型。最近一年内，症状出现频率为平均每周少于2次，且一生中至少有5次RLS活动属于间歇发作型；未经治疗的患者出现症状的频率平均每周2次或以上属于慢性持续型。
三、发病机制
RLS的发病机制尚不明确。目前普遍接受的观点包括中枢神经系统铁缺乏、中枢神经系统多巴胺能功能紊乱和基因变异等。
（一）中枢神经系统铁缺乏或代谢障碍
铁是多巴胺合成限速酶酪氨酸羟化酶的辅基和多巴胺D2受体的辅助因子，参与脑内多巴胺合成、髓磷脂合成与能量生成、增加突触密度。铁缺乏或代谢障碍可使脑黑质神经元受损，也可影响多巴胺系统功能［17, 18］。
（二）中枢神经系统多巴胺功能紊乱
多巴胺能功能障碍在RLS的发病机制中发挥重要作用，如纹状体以外区域多巴胺能D2和（或）D3神经元逐渐缺失，多巴胺受体拮抗剂如甲氧氯普胺可加重症状，而多巴胺D2和（或）D3受体激动剂可改善RLS临床症状。此外，RLS患者的纹状体以外区域功能磁共振、PET、尸检资料也证实脑内多巴胺能通路改变［15， 17］。
（三）遗传学
GWAS表明易感性单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNPs）与RLS相关，如MEIS1与RLS强烈相关；MEIS1、PTPRD、BTBD9与周期性肢体运动强烈相关，且影响铁的动态平衡［15， 19］。目前已发现MEIS1、BTBD9、MAP2K5、LBXCOR1等19个基因可能与RLS有关［20］。但目前关于中国人群的基因学研究中证实了BTBD9和MAP2K5/SKOR1与原发性RLS有关，但是尚未发现HMOX1、HMOX2、VDR、IL17A、IL1B、NOS1、ADH1B、GABRR3和GABRA4与RLS有关［21, 22］。
（四）神经环路异常
中枢阿片系统异常、中枢神经系统下行抑制通路功能失调致脊髓神经元过度兴奋、皮质-纹状体-丘脑-皮质环路网络功能失调、腺苷通路异常等也可能在RLS的病理生理机制中起重要作用［15， 17］。
第三部分 评估、诊断及鉴别诊断
一、临床表现
RLS的典型临床表现为强烈、迫切想要移动肢体的冲动/欲望，夜间睡眠或安静时出现或加重，患者对肢体深处不适感描述各异，如蚁爬感、蠕动感、灼烧感、触电感、憋胀感、酸困感、牵拉感、紧箍感、撕裂感、甚至疼痛。这种不适感尤以小腿显著，也可累及大腿及身体其他部位，如上肢、头部、腹部，且通常呈对称性［18， 23］。患者需要不停地活动下肢或下床行走，一旦恢复休息状态会再次出现上述不适感。其临床症状具有特征性昼夜变化规律，腿部不适感多出现在傍晚或夜间，发作高峰为午夜与凌晨之间，白天症状相对轻微［1］。此外，患者也常伴随其他临床特征，如60%~90%的RLS患者存在睡眠紊乱，包括入睡困难、睡眠维持困难、睡眠期或清醒期周期性肢体运动（欧美研究发现80%~90%的RLS伴有睡眠中周期性肢体运动），常导致日间疲劳、困倦、抑郁及焦虑。此外，在儿童和成人RLS患者中注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder， ADHD）患病率增加。最新数据表明，约25%的RLS患者有ADHD症状，同时12%~35%的ADHD患者满足RLS的诊断标准。
二、量表评估
RLS的主观量表评估包括对症状严重程度、生活质量和症状恶化严重程度的评估。其中国际RLS评定量表（IRLS）是最常用的RLS症状严重程度评估量表，RLS患者生活质量的评估量表中的RLS生活质量问卷（QoL-RLS）的应用较为广泛，目前症状恶化严重程度评定量表（ASRS）是唯一可对症状恶化严重程度进行分级的评估量表。若合并其他疾病（抑郁和焦虑等）时，临床需同时结合相关量表共同评估。
RLS评估量表的分类、评分方法如表3所示［24］。
表3 不宁腿综合征（RLS）评估量表的分类和评分方法
三、辅助检查
（一）实验室检查
主要用于排除继发性因素。血常规、血清铁蛋白、总铁结合度、转铁蛋白饱和度等贫血相关检查，有助于了解铁利用情况、排除缺铁性贫血继发的RLS。血尿素氮、肌酐等肾功能检测排除慢性肾衰竭或尿毒症继发的RLS。血糖、糖化血红蛋白检查，排除糖尿病继发的RLS；对于阳性家族史患者可以进行相关基因学筛查。
（二）多导睡眠监测（polysomnography， PSG）
PSG能客观显示RLS患者的睡眠紊乱，如睡眠潜伏期延长、觉醒指数升高等睡眠结构改变和辨别是否伴有睡眠中周期性肢体运动（PLMS）。70%~80%的成年RLS患者单夜PSG监测显示周期性肢体运动指数（periodic limb movements of sleep index， PLMI）≥5次/h，可作为支持RLS诊断的证据。多夜监测PLMI的阳性率可达90%以上。
（三）制动试验（suggested immobilization test， SIT）
SIT可用于评估清醒期周期性肢体运动（periodic limb movements of wake， PLMW）和相关感觉症状。即在就寝前1 h，受试者在清醒状态下舒适地坐在床上，双下肢伸展，与身体呈135°角，使用无呼吸导联的PSG，如监测期间清醒期周期性肢体运动指数（periodic limb movements of wake index， PLMWI）≥40次/h，则支持RLS的诊断［23, 24］。
（四） 下肢神经电生理及血管超声检查
有助于排除脊髓、周围神经病变、下肢血管病变继发的RLS。
（五） 其他
黑质超声及相关影像学［如基于体素的形态学分析（VBM）、弥散张量成像（DTI）、研究脑功能改变的功能磁共振成像（fMRI）、铁敏感MRI、脑代谢改变的单光子发射计算机化断层显像（SPECT）、正电子发射计算机断层显像（PET）等］［25］也具有一定的诊断参考价值。
四、诊断标准
（一）诊断标准
根据2014年美国睡眠医学会（American Academy of Sleep Medicine， AASM）出版的睡眠障碍国际分类第3版［23］（American Academy of Sleep Medicine International classification of sleep disorders， 3rd ed， ICSD-3）和国际不宁腿综合征研究小组（International Restless Legs Syndrome Study Group， IRLSSG）2012年制订的诊断标准［26］，诊断需同时满足A~C：
A.有迫切需要活动腿部的欲望，通常伴腿部不适感或认为是由于腿部不适感所致，同时符合以下症状：①症状在休息或不活动状态下出现或加重，如躺着或坐着；②运动可使症状部分或完全缓解，如行走或伸展腿部，至少活动时症状缓解；③症状全部或主要发生在傍晚或夜间。
B.上述症状不能由其他疾病或行为问题解释（如腿抽筋、姿势不适、肌痛、静脉曲张、下肢水肿、关节炎或习惯性踮脚）。
C.上述症状导致患者忧虑、苦恼、睡眠紊乱，或心理、躯体、社会、职业、教育、行为及其他重要功能障碍。
补充说明：（1）有时没有腿部不适感也存在活动腿的冲动。除腿部有时也会累及手臂及身体其他部位；（2）对于儿童，问诊时需要考虑到儿童的特殊表达用语，以及询问是否存在需要家人按摩肢体方可入睡的现象；（3）对于存在认知障碍的老年患者，需要考虑可能存在摩擦肢体的行为征象（behavior cues）［27］，如摩擦、按摩、揉捏腿部；过度的活动如踱步、坐立不安、抖动腿部、踢腿、在床上辗转反侧等，则有助于RLS的诊断；（4）当症状较严重时，活动可能不能明显缓解RLS症状，但问诊提示既往出现过通过活动可缓解的情况；（5）由于RLS症状严重、治疗干预引起症状恶化，此时在傍晚/夜间恶化可能并不明显，但问诊提示既往出现过傍晚/夜间加重的现象；（6）对于在某些遗传学或流行病学研究中，应用本诊断标准时去除C标准更为合适，但需作出明确说明［23， 26］。
（二）支持诊断的证据
PSG发现PLMS指数增高，多巴胺制剂有效，RLS阳性家族史，缺少显著日间思睡［26］。
五、鉴别诊断
由于一些非RLS患者也存在静息状态时移动双腿的强烈欲望，因此将RLS与其他可能具有RLS特征的疾病进行鉴别至关重要。基于使用结构化诊断访谈进行的相关研究，符合A②（活动后症状改善）和A③（傍晚/夜间症状加重）诊断标准可将RLS的诊断特异性提高至70%。关于RLS与不同疾病的鉴别诊断如表4所示［15， 28, 29］。
表4 不宁腿综合征（RLS）与不同疾病的鉴别诊断
第四部分 治疗
一、一般治疗
在进行RLS的治疗前需首先评估可能加重RLS症状的潜在因素，尽可能消除或减少这些继发性因素的影响。
（一）建议避免使用可能诱发RLS的药物
（1）多巴胺受体拮抗剂，如酚妥拉明、硝酸甘油、硝普钠、甲氧氯普胺及抗精神病药物；（2）抗抑郁药：三环类抗抑郁药、5-羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素及5-羟色胺再摄取抑制剂等；（3）抗组胺药：苯海拉明等；（4）钙离子通道阻滞剂：硝苯地平、氨氯地平等［2B］。
（二）推荐保持良好睡眠卫生习惯
培养健康的睡眠习惯，如腿部不适减轻一段时间后尝试每天在同一时间入睡，睡前洗澡或进行简单的活动可能有效，尽可能避免睡眠剥夺，避免或减少咖啡因、茶、能量饮料、尼古丁、酒精等摄入［1C］。
二、药物治疗
（一）药物种类
1.铁剂：外周铁缺乏会进一步加重部分个体脑内某些区域的缺铁。相比其他治疗RLS的药物，铁剂更可能改善RLS脑内缺铁的病理生理状态。常用的口服补铁剂有：琥珀酸亚铁、硫酸亚铁、富马酸亚铁和多糖铁复合物等。静脉铁剂包括葡萄糖酸钠铁、蔗糖铁、羧基麦芽糖铁、低分子右旋糖酐铁、异麦芽糖酐铁1000和超顺磁纳米氧化铁等。最常见的不良反应是恶心和便秘［30］。
当患者血清铁蛋白水平<75 μg/L和（或）转铁蛋白饱和度<45%时，建议补充铁剂。推荐首选口服铁剂治疗3个月，并评估铁蛋白水平；若口服铁剂无效，可考虑将静脉注射铁剂作为替代治疗方案。静脉注射铁剂的选择主要基于医师的临床经验和静脉注射铁剂在当地医院的可行性；由于静脉补铁存在过敏性休克的风险，建议在院内进行［30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41］。
【推荐意见】
·硫酸亚铁325 mg/次（2次/d，含有65 mg元素铁），每次联合使用100 mg维生素C。用于治疗血清铁蛋白≤75 μg/L的患者可能有效［2C］，但用于血清铁蛋白>75 μg/L的成人患者可能无效［2C］。
·在血清铁蛋白<300 μg/L且转铁蛋白饱和度<45%的患者中，1 000 mg羧基麦芽糖铁用于治疗中-重度RLS有效［1A］。
·目前尚缺乏低分子右旋糖酐铁治疗RLS的数据，但有部分临床实践表明在贫血和非贫血RLS患者中具有一定的疗效［专家共识］。
·不推荐当血清铁蛋白<45 μg/L时，输注5次200 mg的蔗糖铁用于改善RLS［1B］，并且当间隔超过24 h，输注2次500 mg的蔗糖铁对于血清铁蛋白<300 μg/L的RLS也可能是无效的［1B］。
【推荐意见说明】
·羧基麦芽糖铁是缺铁性RLS患者的最初治疗方法之一。对于血清铁蛋白水平>300 μg/L或转铁蛋白饱和度>45%的患者，不应给予静脉铁治疗。
·没有足够的证据可以对葡萄糖酸铁、低分子量右旋糖酐铁、超顺磁纳米氧化铁和异麦芽糖酐铁治疗RLS的效果或安全性做出评价。高分子量葡聚糖铁目前已经不再使用。
2.多巴胺受体激动剂：（1）普拉克索：普拉克索是一种D1、D2、D3受体激动剂，对D3受体的亲和力较高。普拉克索是迄今唯一在中国获批RLS适应证的药物，可降低PLMI，改善主观睡眠质量、生活质量及情绪障碍［42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49］。常见的不良反应主要为症状恶化（augmentation）、思睡、疲劳、头昏和失眠。除症状恶化外，其余不良反应多发生在用药后1个月内。
【推荐意见】
推荐普拉克索作为中-重度RLS的首选治疗，以小剂量（0.125 mg）起始［1A］。
【推荐意见说明】
研究表明，普拉克索对于减轻RLS症状的严重程度，在起始6个月内较有效，1年内可能有效。此外，在长达10年的随访中，10%~40%的患者仍然有较好疗效而没有恶化现象。
（2）罗匹尼罗：罗匹尼罗是一种D2、D3受体激动剂，对D3受体的亲和力较高。罗匹尼罗可减轻中重度RLS患者的临床症状和睡眠质量［50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57］。该药常见的不良反应包含头昏、头痛、疲劳、眩晕和呕吐，多在用药后1个月内出现。在一项随访26周的研究中发现，罗匹尼罗的恶化发生率为4%。
【推荐意见】
·推荐使用罗匹尼罗，可有效降低PLMI［1B］。
·建议使用罗匹尼罗改善RLS的症状，提高主观睡眠质量［2B］。
【推荐意见说明】
·罗匹尼罗可有效改善中-重度RLS，减轻RLS症状严重程度及其他指标（如RLS症状日记、PLMS、PLM伴觉醒、PLMW、睡眠潜伏期、PLMI、生活质量及情绪障碍等）［50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57］。
·罗匹尼罗推荐起始剂量为0.25 mg/d，最大剂量为4 mg/d。多项研究表明，有效剂量范围为0.25~4.00 mg的罗匹尼罗，可有效改善RLS患者的生活质量和客观睡眠质量［50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57］。
（3）罗替高汀：罗替高汀是一种D1-D5多巴胺受体激动剂，也可激活5-HT1a和α-肾上腺素能受体。可改善RLS症状严重程度、PLMS、主观睡眠质量及生活质量［58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66］。常见的不良反应为头昏、头痛和疲劳，使用贴剂时可能造成局部皮肤反应。
【推荐意见】
推荐使用罗替高汀减轻RLS症状严重程度［1B］。
【推荐意见说明】
·使用罗替高汀6个月可有效减轻RLS症状严重程度。
·推荐起始剂量为1 mg/d，最大剂量为3 mg/d。使用罗替高汀5年后随访，近43%的患者可耐受治疗且未发生恶化。
（4）吡贝地尔：目前尚无足够的证据表明吡贝地尔对RLS症状有效［67, 68, 69］。
3.多巴胺能制剂：复方左旋多巴制剂（左旋多巴-卡比多巴、多巴丝肼）：左旋多巴是最早用于RLS治疗的多巴胺能药物。100~200 mg可有效减轻RLS的症状，降低PLMI，但对健康相关生活质量的改善并不显著［70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77］。症状恶化是左旋多巴长期治疗的主要不良反应，持续用药6个月症状恶化的发生率高达40%~60%［70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77］。
【推荐意见】
考虑到其潜在恶化风险，不推荐左旋多巴作为慢性持续型RLS患者的首选治疗［1B］。
4.α2δ钙通道配体：α2δ钙通道配体如加巴喷丁-恩那卡比、加巴喷丁、普瑞巴林均为多巴胺能疗法的替代治疗药物。与多巴胺能药物相比，其优势在于不存在与多巴胺受体激动剂类似的不良反应，且症状恶化风险相对低［14， 78, 79］，但目前这些药物尚未在中国获批用于RLS的治疗。
（1）加巴喷丁-恩那卡比：加巴喷丁-恩那卡比是加巴喷丁的缓释型前体药物，其在肠道内主动吸收转运并转化为加巴喷丁。加巴喷丁-恩那卡比对于降低PLMI的作用有限。1 200 mg/d加巴喷丁-恩那卡比可能一定程度上改善RLS相关生活质量及情绪障碍［80, 81, 82, 83, 84, 85, 86］。其主要的不良反应为头痛、头晕和思睡。
【推荐意见】
·推荐使用加巴喷丁-恩那卡比改善中-重度RLS及主观睡眠质量［1A］。
·建议加巴喷丁-恩那卡比用于以感觉症状为主的RLS患者，同时对于入睡困难和其他失眠症状也有疗效［专家共识］。
·>65岁人群的推荐起始剂量为300 mg/d，<65岁人群的推荐起始剂量为600 mg/d，有效剂量为300~1 200 mg/d（目前已有的临床研究药物使用时间均<12周）。
（2）加巴喷丁：加巴喷丁是γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的衍生物，但并非GABA受体的激动剂，临床上主要用于治疗癫痫和神经病理性疼痛，常见的不良反应为思睡。>65岁以上人群的推荐起始剂量为100 mg/d，<65岁人群的推荐起始剂量300 mg/d，有效剂量为300~2 400 mg/d［87, 88, 89, 90］。加巴喷丁也可以和其他药物联合治疗，作为RLS多巴胺能治疗有效的补充药物，可用于轻-中度RLS及伴有疼痛的RLS患者的治疗。
（3）普瑞巴林：普瑞巴林是GABA类似物，结构和作用与加巴喷丁相似。临床研究证据支持普瑞巴林对RLS有效，同时可能改善睡眠质量，降低PLMI，亦可以用于症状恶化时的替代治疗［91, 92, 93］，但目前尚未被批准用于RLS。其主要的不良反应为头晕、行走不稳、思睡、疲劳和头痛。
【推荐意见】
建议使用普瑞巴林减轻RLS症状的严重程度［2C］。
【推荐意见说明】
·>65岁人群的推荐起始剂量为75 mg/d，<65岁人群的推荐起始剂量150 mg/d，有效剂量为150~450 mg/d。
·普瑞巴林150 mg/d可能改善IRLS评分，但目前尚无充分证据表明其疗效优于普拉克索。
·150~450 mg/d的普瑞巴林可有效改善中-重度原发性RLS患者的症状长达1年。目前尚无足够的证据支持普瑞巴林用于RLS患者情绪障碍的治疗。
5.阿片类受体激动剂：长期以来，临床医师基于临床经验将阿片受体激动剂用作RLS的替代治疗。目前有长效羟考酮-纳洛酮缓释剂、羟考酮可有效改善RLS症状的相关研究，但尚无足够的证据支持美沙酮、曲马多、鞘内注射吗啡等用于RLS的治疗［94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102］。总体来讲，阿片类药物的耐受性好，出现恶化的可能性小。主要的不良反应为潜在的滥用风险，诱发或加重睡眠呼吸暂停、抑制心血管系统。
【推荐意见】
·当其他治疗方法无效时，建议使用阿片类药物［2C］。
·不推荐合并阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）的RLS患者使用阿片类药物［1B］。
6.其他药物：目前尚无足够的证据支持苯二氮
表5 常见不宁腿综合征治疗药物种类
（二）药物治疗流程与方案选择
1.选择起始治疗方案时需考虑的因素：RLS治疗方案的选择需基于患者对每一治疗方式的获益和风险（表6）、患者对既往RLS治疗方式的反应、与其他治疗药物潜在的相互作用、共患病及一般状况。此外，选择起始治疗药物时需充分考虑RLS症状的出现频率和时间。根据症状预计出现的时间适当提前给药。由于绝大多数药物的起效缓慢，因此必须在RLS症状出现前至少1~2 h服用（具体治疗流程图如图1所示）。
表6 不宁腿综合征药物干预措施的风险和获益
图1 不宁腿综合征治疗流程图
2.难治性RLS的治疗：一般认为难治性RLS定义为：尽管使用2种不同类别明确有效的治疗方式单药或联合治疗后，患者的RLS症状仍较严重或非常严重（IRLS量表评分>20分），RLS症状持续存在或复发>1个月，且难治性RLS不符合症状恶化诊断标准［103］。难治性RLS的治疗流程如图1所示。
（三）常见并发症的处理
1.症状恶化：症状恶化是RLS严重的并发症之一，其主要特征是症状严重程度增加，可在一天中更早的时间出现。Max Planck学会针对症状恶化制定了如下诊断标准，需满足A+B或A+C或A+B+C标准：A.基本特征：①在过去的1周内，至少5 d症状严重程度有所增加；②症状严重程度的增加不能由其他因素来解释，如躯体疾病、生活方式改变或疾病自然进展；③既往治疗有效。B.对药物治疗存在反常反应，即RLS症状在增加药物剂量时加重，在减少剂量时改善。C.症状出现较早：①症状提前发作至少4 h，或②与治疗前的症状相比，症状发作提前（2~4 h），表现为下列一项以上：a. 休息时症状潜伏期缩短；b. 症状蔓延到其他身体部位；c. 症状强度增加；d. 治疗后持续缓解的时间缩短［103, 104］。症状恶化最常见的危险因素包括：铁缺乏、高剂量多巴胺能制剂治疗，尤其是半衰期较短的药物（症状恶化出现程度：左旋多巴>速释多巴胺受体激动剂>缓释多巴胺受体激动剂）、起病时症状的严重程度（即治疗前症状更为频繁和严重）、长期接受RLS药物治疗、高龄和较少咨询专业医生［103, 104］ （症状恶化的治疗流程如图2所示）。
图2 不宁腿综合征症状恶化治疗流程
2.冲动控制障碍（impulsive control disorders，ICDs）：ICDs主要发生在接受多巴胺能制剂治疗的RLS患者中，发生率为6%~17%，大部分研究认为随药物剂量增加ICDs的发生率增加，女性发生率高于男性。临床可表现为强迫性赌博、性欲增强、强迫购物、贪食、刻板样动作等表现。RLS患者ICDs的危险因素目前尚不明确，若出现临床显著的ICDs，建议停药、降低剂量、换用或添加非多巴胺能药物治疗。
三、非药物治疗
（一）适当体育锻炼
可改善原发性RLS腿部不适症状，尤其是渐进式有氧运动训练［105］［2C］。
（二）物理疗法
建议在每晚腿部不适症状发生前穿戴使用气动压缩装置。该疗法改善 RLS 患者的临床症状、睡眠质量及健康相关生活质量［106, 107］［2B］；近红外光照疗法也可有效改善RLS严重程度［108, 109］［2C］；此外，建议临床可使用重复经颅磁刺激［110］［2C］、重复经颅电刺激［111, 112, 113］［2D］、振动垫［114］［2D］等，上述治疗可不同程度降低PLMS、改善夜间睡眠质量和缓解情绪障碍等。
（三）针灸疗法
建议使用针灸疗法改善RLS症状及睡眠质量［115, 116］［2C］，取穴主要为合谷、太冲、足三里、三阴交、阳陵泉等位置。
四、合并其他睡眠障碍及疾病
（一）RLS合并其他睡眠障碍的治疗
【推荐意见】
·若患者合并失眠或经目前的药物治疗后出现失眠症状，建议添加或换用短效GABA活性催眠药、α2δ钙通道配体治疗［2B］。
·对于合并OSA的RLS患者，推荐持续气道正压通气（continuous positive airway pressure， CPAP）治疗，可在改善OSA症状的同时改善RLS［1A］。推荐对症状持续或频繁且损害生活质量和睡眠效率的OSA合并RLS患者行药物治疗，多巴胺受体激动剂为一线治疗药物，可缓解90%患者的症状［1A］。由于恶化OSA，不推荐使用氯硝西泮改善RLS［1B］。
·对于合并快速眼动睡眠期行为障碍（rapid eye movement sleep behavior disorder， RBD）的RLS患者，推荐使用多巴胺受体激动剂如普拉克索、罗替高汀等治疗，或者联合使用氯硝西泮［专家共识］。
（二）卒中后RLS
卒中后RLS的患病率为5.33%~12.40%，尤其是桥脑、基底节区、半卵圆中心等部位的卒中［117, 118, 119］。由于RLS（伴/不伴PLMS）可能破坏交感与副交感神经系统的平衡，从而增加高血压病、心血管疾病和卒中风险。
【推荐意见】
·建议对卒中患者筛查RLS/PLMS，特别是桥脑、基底节、内囊及放射冠区的卒中患者［专家共识］。
·卒中合并RLS的药物治疗，宜根据患者主要症状及严重程度采取个体化方案。首选非麦角类多巴胺受体激动剂如普拉克索和罗匹尼罗治疗［专家共识］。
（三）帕金森病（Parkinson disease，PD）合并RLS
PD患者的RLS发生率为15.0%，国内的发生率为8.41%~34.85%，可能的危险因素为铁缺乏、营养不良等。PD合并RLS治疗前首先需要排除药物因素和其他合并症导致的继发性RLS，再根据RLS症状严重程度选择治疗方案［120］。
【推荐意见】
·注意排除相关因素和伴随症状，如代谢紊乱、终末期肾病、糖尿病、妊娠和5-羟色胺能抗抑郁药的使用［专家共识］。
·轻度RLS，建议改变生活方式；其他非药物治疗包括按摩、凉水澡或温水澡、体育锻炼、转移注意力等［专家共识］。
·建议使用多巴胺受体激动剂治疗（如普拉克索缓释片或罗替高汀贴剂）。为避免恶化，应从最低有效剂量开始［专家共识］。
·若为减少恶化风险，可考虑使用α2δ钙通道配体［专家共识］。
·PD合并RLS的患者，当血清铁蛋白<75 μg/L或转铁蛋白饱和度<20%时，建议口服补铁；若不能耐受口服铁剂或存在禁忌，可考虑静脉补铁［专家共识］。
第五部分 特殊人群不宁腿综合征的治疗
一、妊娠期/哺乳期
各国报道妊娠期RLS的患病率差异较大，亚洲为2.9%，欧美国家高达34%，妊娠期RLS的流行率为一般人群的2~10倍，尤以妊娠晚期更高，若以IRLS量表严重程度分级，其中45%~54%人群为重度［121］。分娩后其患病率及严重程度会显著下降。妊娠期RLS可能与铁缺乏、激素水平变化、种族有关。此外，可独立预测孕期RLS的因素为孕前已患有RLS、家族史、既往妊娠时患有RLS及血红蛋白≤110 g/L等。在诊断妊娠期RLS时，需特别注意排除腿部痉挛、位置性不适、下肢静脉回流受阻、腿部浮肿、遗传性压迫易感性周围神经病、韧带扭伤/肌腱拉伤、位置性缺血（麻木）、皮炎等［122］。
【推荐意见】
·妊娠期及哺乳期RLS均建议首选非药物治疗，包括健康教育［2C］、中等强度体育锻炼［2B］、按摩［2B］、瑜伽［2B］、气动加压装置［2B］，避免恶化因素（如铁缺乏、长时间制动、5-羟色胺能抗抑郁药、具有镇静作用的抗组胺药物、多巴胺受体拮抗剂、睡眠剥夺、睡眠呼吸暂停、酒精及烟草等）［2B］。
·建议综合症状严重程度、风险获益和患者个人主观意愿等因素，考虑是否启动药物治疗［专家共识］。
·对于难治性RLS，药物起始治疗的原则包括：以最小有效剂量开始、尽可能短期应用、定期再评估、铁补充充足后再评估和分娩后再评估［专家共识］。
·对于妊娠期难治性RLS患者，建议评估难治性因素，可考虑夜间服用低剂量氯硝西泮0.25~1.00 mg。若症状非常严重，考虑低剂量羟考酮治疗，但应避免孕早期使用［2B］。
·对于哺乳期难治性RLS患者，需再次评估铁蛋白水平。考虑在夜间服用300~900 mg加巴喷丁或低剂量氯硝西泮（0.25~1.00 mg）治疗。若症状非常严重，考虑低剂量曲马多治疗［2B］。
·建议如下情况可考虑口服铁剂：当妊娠期或哺乳期的血清铁蛋白<75 μg/L，可能有益；当妊娠期或哺乳期的血清铁蛋白<30 μg/L，很可能有益［2B］；建议如下情况静脉补铁：当妊娠期［2B］或哺乳期［2C］的血清铁蛋白<30 μg/L，且同时口服补铁失败时可给予静脉补铁，但应该避免在孕早期使用。
【推荐意见说明】
常见治疗RLS药物在美国食品药品监督管理局（U.S. Food and Drug Administration， FDA）和澳大利亚治疗用品管理局（Australian Therapeutic Goods Administration， AusTGA）的妊娠安全等级见表7［122］。
表7 常见药物在FDA和AusTGA的妊娠安全性分级
二、儿童及青少年
儿童及青少年的RLS患病率为2%~4%，1.9%的患儿每周至少2次发生RLS症状［123］。与成人相似，患儿可表现为睡眠紊乱、情绪障碍、认知功能受损，同时也表现出儿童特有的行为和教育问题。在诊断儿童和青少年RLS时需要考虑发育过程中的语言和认知功能的特点。患儿需要掌握足够的言语能力才能描述RLS症状，而且患儿通常使用“自己的语言”，而不是家长或看护人的语言来描述。如在RLS诊断标准A中，儿童很少能理解或使用“冲动”来表述，他们会描述为腿“需要”“必须”“不得不”活动。对于不适感觉的描述包括：虫子、蚂蚁、奇怪/有趣的感觉、刺痛、蠕动和晃动。当儿童无法用自己的语言描述时，可参考患儿行为表现，如：四处走动、摩搓肢体、因踢腿导致听课和写作业时注意力分散等［124, 125, 126, 127, 128］。
儿童青少年RLS的确定诊断标准与成人相同，也分为很可能的RLS和可能的RLS。其中很可能的RLS的诊断标准为：满足除A③（仅在晚上/夜间症状更重）之外所有其他标准；可能的RLS诊断标准为：观察到患儿坐位或卧位时存在下肢不适，并伴有肢体活动。上述腿部不适可为安静或休息时加重、活动后缓解、晚上或夜间加重、不能用其他疾病或行为问题解释。此外在诊断儿童及青少年RLS时，需注意与姿势不适、腿部肌肉酸痛、关节/肌腱损伤、擦挫伤、生长痛、注意缺陷多动障碍等相鉴别［125］。
【推荐意见】
·首选非药物治疗，包括睡眠卫生（保证足够的睡眠时间、规律作息、避免睡前使用电子产品、卧室环境适宜）、饮食管理（避免咖啡因）、体育锻炼（有氧训练和腿部锻炼）、感觉刺激（按摩和摩搓等）、避免加重RLS症状的药物（多巴胺受体拮抗剂、抗抑郁药、抗组胺药等）［专家共识］。
·药物治疗首选铁剂治疗［2C］。
【推荐意见说明】
·当前关于儿童及青少年RLS的药物治疗的证据极少，需要与父母或看护人讨论药物治疗的风险与获益。
·目前只有几项研究结果显示补铁治疗可改善患儿RLS严重程度及降低PLMI，建议口服剂量为3~5 mg·kg-1·d-1（最大剂量不超过120 mg/d），一般认为血清铁蛋白至少达到50 μg/L，但仍需注意儿童及青少年使用铁剂的副作用，如难以吞咽口服制剂、液体铁剂染黑牙齿和便秘等［124， 126］。
三、慢性肾脏疾病
慢性肾脏疾病的RLS患病率为15%~68%，主要危险因素为钙离子受体拮抗剂的摄入、低甲状旁腺水平、长时间透析、低血清转铁蛋白饱和度、2型糖尿病等［118， 129］。根据症状严重程度和发生频率，终末期肾脏病患者RLS患者的治疗包括非药物、药物治疗和肾移植等［130, 131］。
【推荐意见】
·建议适度渐进式有氧训练，可减轻RLS的症状［2B］。
·加巴喷丁可缓解RLS症状严重程度，缩短睡眠潜伏期及改善睡眠质量［2C］。
·铁剂使用起初1~2周内可能减轻RLS严重程度［2C］。
·维生素C和E可能缓解RLS症状严重程度，且不良反应小［2C］。
·肾移植可有效缓解RLS症状，但透析不能，仍需要针对RLS进行对症治疗［2C］。
四、贫血
RLS在缺铁性贫血患者中的发生率为25%~35%，其发生率与贫血的严重程度无明显关系［132］。给予补铁治疗可有效改善RLS症状。
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利益冲突 所有作者均声明不存利益冲突
参考文献 略
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