依托孕烯皮下埋植剂治疗子宫腺肌病29例疗效分析

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2018年2期209-213页

作者：吴建波，黄玉秀，胡继芬

基金项目：福建省科技厅重点项目：皮埋孕激素避孕在产后的应用研究（2014Y61010473）

作者单位：福建医科大学附属第一医院妇产科，福建 福州 350005

通讯作者：胡继芬，子宫腺肌病是育龄妇女常见的一种良性疾病，是指子宫内膜腺体和间质存在于子宫肌层中。临床上多以经量增多经期延长以及逐渐加剧的进行性痛经为主要表现。一般子宫呈均匀增大或有局限性结节隆起。目前临床上用于该病治疗的药物包括促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）、左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）等。依伴侬（Implanon）是一种皮下埋植（皮埋）的孕激素避孕针剂，内含68 mg依托孕烯（ENG），经皮下吸收缓慢释放，使用时限可长达3年。主要避孕机制为ENG抑制黄体生成激素（LH）的释放而抑制排卵，其次ENG可增加宫颈黏液的黏稠度及使子宫内膜变薄。基于ENG避孕机制，让我们看到其在治疗子宫腺肌病方面的可行性。本文将福建医科大学附属第一医院应用ENG治疗子宫腺肌病患者的疗效进行总结。

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 资料与方法   

1.1    研究对象    选择2015年3月至2016年1月在福建医科大学附属第一医院妇产科门诊就诊的患者，根据其临床症状、妇科检查、血CA125值、超声检查诊断为子宫腺肌病（包括弥漫型和局限型）的患者29例为本研究对象。诊断标准：（1）育龄妇女有继发性渐进加剧的痛经史。（2）超声检查提示子宫腺肌病。（3）血CA125值大于35 kU/L。（4）妇科检查子宫大于孕2个月。排除标准：合并子宫肌瘤、盆腔子宫内膜异位囊肿者除外。患者年龄范围33～48（39.42±4.83）岁；痛经时间3～12（8.32±3.26）年。29例均为有手术指征的患者，但患者拒绝手术，要求保守治疗。其中5例为放置LNG-IUS后，宫内节育器脱出患者，7例为行GnRH-a治疗后复发患者，全部患者肝、肾功能均正常，无血液病史，无生殖道或乳腺肿瘤史，近期无生殖道感染史。放置前经详细咨询和体格筛查排除禁忌证，所有受术者均签署知情同意书。

1.2    方法

1.2.1    皮埋前准备    所有患者在皮埋ENG前1个月均行彩超检查。在月经干净第3天由专人行阴道彩超检查，测量子宫体积，观察子宫肌层、子宫腺肌病病灶内血液供应情况。抽外周静脉血检测血红蛋白水平、血CA125水平、月经第3天女性激素水平。皮埋由专人操作，埋植后确认埋植成功且位置准确。

1.2.2    随访观察指标    所有患者的随访观察由专人负责，制定随访观察表，并提供给患者咨询电话以便及时反馈皮埋后的异常情况。随访时间是皮埋后3、6、12个月。随访指标包括：（1）出血模式改变：依据世界卫生组织推荐的定义界定出血描述和模式（见表1）。（2）痛经程度：痛经程度按照视觉模拟评分法（VAS）进行评分。（3）血红蛋白水平。（4）彩超测量子宫体积：所有患者在月经干净后第3天经阴道超声测量子宫的三维径线，子宫体积的计算方法按照椭圆体的体积计算公式，即（0.523×a×b×c）mm3。（5）血清CA125水平。（6）月经周期3 d内的女性激素水平：卵泡刺激素（FSH）、LH、雌二醇（E2）、孕激素（P）。

1.3    统计学处理    采用SPSS 22.0统计软件完成数据分析。计量资料服从正态分布的采用均数±标准差进行统计描述，并采用配对样本t检验完成组间比较。P＜0.05为差异有统计学意义。

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 结果  

2.1    出血模式的改变    29例患者中，皮埋3个月后出血模式的改变如下：闭经4例（13.8%），正常频率8例（27.6%），出血稀发4例（13.8%），出血频发6例（20.7%），出血延长7例（24.1%）。皮埋后第12个月出血模式的改变如下：闭经5例（17.2%），正常频率9例（31.1%），出血稀发6例（20.7%），出血频发4例（13.8%），出血延长5例（17.2%）。将闭经、正常频率出血、出血稀发3组出血模式归为第一类出血模式，将出血频发及出血延长这两组出血模式归为第二类出血模式。第一类出血模式患者从皮埋后3个月的16例（55.2%）增加至皮埋后12个月的20例（69.0%）；第二类出血模式患者从皮埋后3个月的13例（44.8%）减少至皮埋后12个月的9例（31.0%）。见表2。

2.2    血红蛋白变化情况    29例患者中，有20例（69.0%）患者在皮埋前血红蛋白值低于110 g/L，达到贫血诊断标准。29例患者，在皮埋放置前血红蛋白水平（96.86±10.57）g/L，在放置皮埋后3个月血红蛋白水平（119.44±5.62）g/L，放置皮埋后12个月血红蛋白水平（128.19±8.43）g/L，与放置前比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.3    痛经的变化情况    29例患者，皮埋前均痛经症状明显，需服用止痛药物治疗。放置皮埋后，25 例患者在第1个月经周期痛经症状缓解，4例患者治疗2～3个月经周期后，痛经症状缓解。皮埋前VAS评分（7.56±1.33）分，皮埋3个月后VAS 评分（1.75±0.62）分，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.4    子宫体积的变化    29例患者，皮埋前子宫达孕10周至孕16周不等，均有手术指征。具体情况如下：17例超声提示子宫内膜线移位或宫腔深度大于8 cm，无法放置LNG-IUS，5例已经放置LNG-IUS后，因月经量多导致环脱出，其余7例在皮埋前曾经注射GnRH-a治疗3个月停药后复发。皮埋前子宫平均体积为（208.57±40.27）cm3，皮埋3个月后子宫平均体积（150.26±29.37）cm3，皮埋后12个月子宫平均体积（120.23±16.43）cm3。见表3。

2.5    血清CA125水平    29例患者皮埋前血清CA125水平均大于正常值（35 kU/L），平均值是（140.33±56.72）kU/L，皮埋后3个月血清CA125平均值是（69.31±26.34）kU/L，1年后血清CA125平均值是（27.36±10.59）kU/L。见表3。

2.6    血清女性激素水平    对皮埋前后月经周期第3天的激素水平：FSH、LH、E2及P水平进行比较，差异无统计学意义。见表4。

2.7    皮埋的副反应及并发症    29例患者中，体重增加10例（34.5%），平均增加（2.79±1.81）kg；乳房胀痛8例（27.6%）；痤疮1例（3.4%）；卵巢囊肿2 例（6.9%）；手臂麻木异物感1例（3.4%）。出血频发4 例（13.8%）；出血延长5例（17.2%）。

2.8    续用率    29例患者随访12个月，经过咨询及解释工作，均未因并发症及副反应取出。无皮埋剂的移位，续用率达100%。

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 讨论 

3.1    依托孕烯治疗子宫腺肌病机制探讨    依伴侬主要成分是去氧孕烯，后者的国际通用名称为依托孕烯，其避孕作用的机制主要有以下方面：依托孕烯抑制 LH的释放而抑制排卵，同时依托孕烯可增加宫颈黏液的黏稠度及使子宫内膜变薄，起到辅助避孕作用。子宫腺肌病至今病因不清楚，目前，多数研究者认为是基底层内膜细胞增生侵入到肌层间质的结果。其中以高雌激素血症与子宫腺肌病的关系引人注目。ENG由于具有抑制排卵的作用，因此，可使患者的体内雌激素水平无排卵高峰值，从而降低患者月经周期雌激素平均水平，平均雌二醇浓度保持在高于滤泡早期的水平，这可能是依托孕烯治疗子宫腺肌病的作用机制。本研究对皮埋ENG前后患者月经第3天激素水平测定发现，两者的FSH、LH、E2、P差异无统计学意义。这说明，依托孕烯对生殖激素的基础水平无明显的影响。由于观察的是月经第3天的激素水平，因此，无法反映药物对排卵的影响及雌激素周期性的动态变化情况。在今后的研究中可以设计检测月经周期中不同阶段激素水平的变化及子宫内膜的变化情况从而探索ENG治疗子宫腺肌病的可能机制。

3.2    依托孕烯治疗子宫腺肌病的疗效    在子宫腺肌病的患者中，65%有临床症状，以月经过多、继发性进行性痛经、子宫增大为主要临床表现，严重者影响生活质量。治疗方法包括药物治疗及手术治疗。药物治疗效果的评价可以通过以下方面体现：（1）子宫病灶的大小。（2）血CA125。（3）痛经缓解情况。（4）贫血改善情况。

本研究中皮埋后12个月，子宫体积从原来的（208.57±40.27）mm3缩小为（120.23±16.43）mm3，差异有统计学意义。本研究治疗前血清CA125（140.33±56.72）kU/L，治疗后3个月（69.31±26.34）kU/L，治疗后12个月（27.36±10.59）kU/L，CA125值的高低可以监测异位内膜病变活动情况，在一定程度上反映药物治疗的效果，药物治疗有效时CA125降低，复发时又增高，所以血清CA125在监测疗效上有一定的价值。以上数据可以反映ENG对异位内膜病灶的治疗有一定效果。

本研究还比较了皮埋前后患者痛经缓解的疗效，痛经VAS评分由治疗前的（7.56±1.33）分降至治疗后的（1.64±0.67）分，全部患者在治疗后第3个月痛经完全缓解。有研究表明，痛经缓解的机制可能包括：（1）与子宫腺肌病灶体积缩小有关。（2）月经量的减少甚至出现闭经，又可以使内源性前列环素（PGI2）和血栓素A2的产生减少，进而使痛经得以缓解。

月经量过多是子宫腺肌病另一主要的临床表现，可导致贫血。药物治疗无效时甚至要考虑手术切除子宫。本研究以皮埋前后血红蛋白水平变化作为依托孕烯治疗子宫腺肌病疗效观察指标之一。治疗前血红蛋白（96.86±10.57）g/L，治疗后12个月（128.19±8.43）g/L，差异有统计学意义。这可以使一部分因月经过多导致贫血需要手术的患者免除切除子宫的结局。因此，贫血症状的改善也是依托孕烯治疗子宫腺肌病的疗效表现之一。

3.3    与左炔诺孕酮宫内缓释系统的比较    左炔诺孕酮宫内缓释系统是一种有效的避孕方式，内含左炔诺孕酮52 mg，每日释放20 μg LNG。避孕作用为LNG对子宫的局部作用，其避孕机制主要包括：使宫颈黏液变稠；抑制精子在子宫和输卵管内的活力和功能，阻止受精；抑制子宫内膜的生长；抑制部分女性的排卵等。通过大量的临床研究，目前认为，LNG-IUS在提供避孕作用的同时，是内异症、子宫腺肌病和慢性盆腔痛的有效治疗手段之一。居容对42例使用LNG-IUS的子宫腺肌病患者观察结果显示，放置后3个月，患者的子宫体积缩小，月经量平均为放置前的27%，痛经症状明显缓解。但子宫腺肌病患者大部分伴有宫腔线移位，宫腔偏大，无法放置LNG-IUS。本研究29例患者中有5例是放置LNG-IUS 后，因月经量多导致节育器脱出，17例超声提示子宫内膜线移位或宫腔深度大于8 cm，无法放置。该22例患者行依托孕烯皮埋后病情得到控制，避免了手术切除子宫。但本研究例数较少，今后可以增加观察例数，并设计放置LNG-IUS的子宫腺肌病患者作为对照组进行深入研究。

3.4    出血模式改变及副反应    ENG皮下埋植剂的主要不良反应是不规则出血，也就是月经模式改变，表现为出血频发、出血延长或闭经等，影响其长期使用。但发生机制尚不清楚，可能与子宫内膜炎症、血管充盈、管壁变薄、金属蛋白酶和环氧化酶活性增加等有关。Mansour等分析923例使用依伴侬患者的出血模式，发现月经过频或经期延长者分别占6.7%和17.7%，闭经或月经稀发者分别占22.2%和33.6%。国外文献显示，大多数妇女认可ENG埋植剂，第1年续用率为80.0% 。国内的研究显示，植入后第1年的续用率为72%，低于国外文献。本研究29例患者均未行皮埋剂取出，第1年的续用率达100%。这可能与本研究人群是子宫腺肌病患者而不是单纯有避孕需求的妇女有关，该人群选择ENG的目的是治疗疾病免除切除子宫而非避孕。另外在皮埋前，已与患者充分沟通，告知出血模式改变情况，因此续用率高。本研究中，29例患者中，5例（17.2%）出现闭经，出血频发及延长者9例（31.0%）。闭经是单纯长效孕激素长期作用的必然结果，因为其不仅抑制卵巢功能，同时也对抗雌激素对子宫内膜的增生作用，使子宫内膜变薄，出现蜕膜变。因此，一般不需要特殊处理。

体重增加是植入ENG埋植剂后除阴道出血模式改变以外的另一常见副反应。2013年美国一项对照研究发现，使用ENG埋植剂12个月后，平均体重增加2.1 kg，服用醋酸甲羟孕酮避孕药体重增加均值为2.2 kg，使用左炔诺孕酮宫内缓释系统体重增加均值为1 kg，使用铜金属宫内节育器避孕妇女体重增加均值为0.2 kg。国内汪春芬等的研究显示150例皮埋患者，12个月后发生体重增加31例，发生率28.7%，体重增加2～10 kg不等，增加幅度不一。本研究29例患者中，体重增加10例，发生率34.5%，体重增加（2.79±1.81）kg。

美国一项多国多中心临床研究统计发现，11.8%的妇女在使用皮下埋植避孕剂后出现痤疮。2005年Funk等统计发现，原先患有痤疮的妇女61%在使用埋植剂后痤疮减少，只有7%出现痤疮加重，原本无痤疮妇女使用埋植剂避孕后84%无皮肤改变。本研究无痤疮发生，可能与样本量较少及人种差异有关。另外，使用孕激素还可能出现一些共同副反应如头痛、恶心、乳房胀痛、情绪波动等。

3.5    展望    本研究让我们看到了依托孕烯在治疗子宫腺肌病方面的应用前景，给有手术指征但想保留子宫的患者提供了一种保守治疗的方法，尤其对于常规保守治疗方法无效的患者。这些患者包括因宫腔过大无法放置宫内左炔诺孕酮缓释系统的患者和因经济原因不选择GnRH-a的患者。但也应该看到依托孕烯具有长效孕激素共有的一些副反应，包括月经出血模式改变、闭经、体重增加、乳房胀痛等，需在放置前做好咨询说明，减少取出率。总之，在常规治疗方法效果不佳的情况下，依托孕烯可通过外周给药途径，达到治疗子宫腺肌病的良好效果，为该病的治疗提供了新的治疗思路和方法。 （参考文献略）