3.1 可切除胰腺癌的治疗 推荐在具有丰富手术经验的大型胰腺中心开展胰腺癌手术(一般性推荐,证据等级B,同意率88%)。对于腹腔灌洗液细胞学检查阳性的胰腺癌病人,不建议实施手术(不推荐,证据等级C,同意率80%)。尽管目前尚未明确联合门静脉切除对改善预后的作用,但推荐联合门静脉切除以达到R0切除(一般性推荐,证据等级D,同意率88%)。强烈反对预防性扩大淋巴结和神经丛清扫,尚未证明其有助于延长生存期(强烈反对,证据等级A,同意率74%)。与2019年版指南相比,2022年版指南对于微创胰十二指肠切除术的推荐等级有所变化,表明微创胰十二指肠切除术的发展趋于成熟。根据肿瘤部位不同,推荐对胰腺癌病人行微创胰十二指肠切除术(一般性推荐,证据等级C,同意率86%)或微创远端胰腺切除术(一般性推荐,证据等级C,同意率94%),但建议在癌症中心进行治疗。此外,对于胰体尾部肿瘤,也可行机器人辅助远端胰腺切除术(一般性推荐,证据等级C,同意率92%)。对于胰腺癌术后病人,即使存活时间>5年,仍建议长期定期监测(一般性推荐,证据等级D,同意率94%)。术后怀疑发生胰腺外分泌功能不全的病人,建议围手术期给予胰酶替代治疗(一般性推荐,证据等级C,同意率98%)。对于年龄>80岁的老年病人,如果能够进行根治性切除,同样建议进行手术治疗(一般性推荐,证据等级C,同意率98%)。为达到R0切除,有时需行全胰腺切除术(一般性推荐,证据等级C,同意率98%)。
对于可切除胰腺癌病人,推荐应用吉西他滨联合S-1作为新辅助治疗方案(一般性推荐,证据等级C,同意率86%)。强烈推荐术后行辅助化疗(强烈推荐,证据等级A,同意率82%)。辅助化疗方案推荐S-1单药方案(强烈推荐,证据等级A,同意率87%);如果S-1耐受性差,推荐使用吉西他滨单药方案(强烈推荐,证据等级A,同意率74%)。此外,由于吉西他滨联合卡培他滨以及改良的FOLFIRINOX方案尚未纳入日本医疗保险,2022年版指南仅做一般性推荐(一般性推荐,证据等级A,同意率87%)。
3.2 交界可切除胰腺癌的治疗 对于交界可切除胰腺癌,推荐先行新辅助治疗,再评估能否根治性切除(一般性推荐,证据等级C,同意率94%)。对于侵犯相关血管的肿瘤,可行联合腹腔干及肝总动脉切除术(一般性推荐,证据等级C,同意率分别为96%和100%),而不推荐联合肠系膜上动脉切除(不推荐,证据等级C,同意率90%)。交界可切除胰腺癌的新辅助治疗方案可选择放化疗或化疗(一般性推荐,证据等级C,同意率分别为93%和98%)。术后建议行辅助化疗(一般性推荐,证据等级C,同意率92%)。
3.3 局部进展期胰腺癌的治疗 对于局部进展期不可切除胰腺癌,推荐行放化疗或化疗(一般性推荐,证据等级B,同意率分别为96%和94%)。放化疗方案推荐放疗联合氟尿嘧啶或吉西他滨方案(一般性推荐,证据等级C,同意率分别为96%和94%),而不推荐行选择性腹主动脉旁淋巴结放疗(不推荐,证据等级D,同意率84%)。不推荐放疗前进行诱导化疗(不推荐,证据等级C,同意率89%)。对于有疼痛等局部症状的病人,推荐对原发灶行放疗或放化疗(一般性推荐,证据等级C,同意率100%)。建议使用高精度放射治疗(调强放射治疗、立体定向放射治疗和粒子束治疗)以增加辐射剂量(一般性推荐,证据等级C,同意率98%)。而对于热疗和放化疗同时进行,2022年版指南未予推荐(不建议,证据等级D,同意率92%)。
对于局部进展期不可切除的胰腺癌,一线化疗方案可选择FOLFIRINOX、吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇、吉西他滨单药、S-1单药治疗等(一般性推荐,证据等级C,同意率分别为81%、77%、93%、91%)。当一线化疗方案无效时,建议进行二线化疗(强烈推荐,证据等级B,同意率68%)。推荐在吉西他滨无效后使用含氟尿嘧啶的方案,如:氟尿嘧啶+亚叶酸钙+纳米脂质体伊立替康(强烈推荐,证据等级B,同意率55%),FOLFIRINOX方案或S-1方案(一般性推荐,证据等级C,同意率95%)。推荐在氟尿嘧啶无效后使用含吉西他滨的方案(一般性推荐,证据等级C,同意率98%)。对于微卫星高度不稳定或肿瘤突变负荷高的病人,可以考虑应用派姆单抗(pembrolizumab)单药方案(一般性推荐,证据等级C,同意率分别为100%、95%)。对于携带NTRK基因融合的肿瘤,建议使用恩曲替尼单药或拉罗替尼单药治疗(一般性推荐,证据等级C,同意率98%)。对于老年晚期胰腺癌病人,考虑其身体状况及基础疾病,推荐采用吉西他滨联合白蛋白纳米紫杉醇、吉西他滨单药、S-1单药治疗(一般性推荐,证据等级C,同意率分别为100%、98%、100%)。对于具有BRCA1/2种系突变的胰腺癌病人,建议使用铂类方案治疗(一般性推荐,证据等级C,同意率96%),如果铂类化疗方案能有效抑制远处转移及局部进展期肿瘤,建议使用奥拉帕利维持治疗(一般性推荐,证据等级C,同意率分别为94%、96%)。
对于经多学科综合治疗有效,评估后由不可切除转化为可切除的局部进展期胰腺癌病人,推荐行原发灶切除手术(一般性推荐,证据等级C,同意率96%),并且建议术后仍需行辅助治疗(一般性推荐,证据等级D,同意率94%)。
3.4 转移性胰腺癌的治疗 对于发生远处转移的胰腺癌病人,一线化疗方案推荐FOLFIRINOX或吉西他滨联合白蛋白纳米紫杉醇(强烈推荐,证据等级A,同意率91%)。对于因一般情况、年龄或其他原因而无法进行上述治疗的病人,推荐吉西他滨单药、S-1单药作为一线治疗方案(一般性推荐,证据等级C,同意率分别为93%、98%)。对于一线治疗后进展的病人,推荐二线化疗方案(强烈推荐,证据等级B,同意率68%)。吉西他滨无效后,推荐使用氟尿嘧啶方案,如:氟尿嘧啶+亚叶酸钙+纳米脂质体伊立替康(强烈推荐,证据等级B,同意率55%)、FOLFIRINOX和S-1单药方案(一般性推荐,证据等级C,同意率95%)。应用氟尿嘧啶无效后,推荐使用吉西他滨方案(一般性推荐,证据等级C,同意率98%)。对于微卫星高度不稳定、肿瘤突变负荷高的病人,当其他治疗效果不佳时,可使用派姆单抗(Pembrolizumab)单药治疗(一般性推荐,证据等级C,同意率分别为100%、95%)。对于携带NTRK基因融合的肿瘤,建议使用恩曲替尼单药治疗或拉罗替尼单药治疗(一般性推荐,证据等级C,同意率98%)。
对于老年晚期胰腺癌病人,考虑其身体状况及基础疾病,推荐采用吉西他滨联合白蛋白纳米紫杉醇、吉西他滨单药、S-1单药治疗(一般性推荐,证据等级C,同意率分别为100%、98%、100%)。对于具有BRCA1/2种系突变的胰腺癌病人,建议使用铂类化疗方案治疗(一般性推荐,证据等级C,同意率96%),如果铂类方案能有效抑制远处转移及局部进展期肿瘤,建议使用奥拉帕利维持治疗(一般性推荐,证据等级C,同意率分别为94%、96%)。
对于术后转移或复发的胰腺癌病人,推荐手术切除残余胰腺(一般性推荐,证据等级D,同意率92%)。在谨慎考虑手术指征后,对于肺转移灶可行手术切除(一般性推荐,证据等级D,同意率90%);而对于肝脏及其他部位的转移灶,不推荐手术切除(不推荐,证据等级D,同意率94%)。对于首次诊断时即无法切除的远处转移灶,外科治疗效果尚不明确(不建议,证据等级D,同意率86%)。
下述情况时推荐放疗:合并骨转移及疼痛(强烈推荐,证据等级B,同意率84%);局部复发与区域淋巴结转移(一般性推荐,证据等级D,同意率92%);肺转移(一般性推荐,证据等级D,同意率94%)。对于肝转移的病人,不推荐放疗(不推荐,证据等级D,同意率84%)。
3.5 支持与姑息治疗 对于不可切除胰腺癌病人,内镜下经十二指肠乳头行胆管支架内引流是减黄治疗的首选方式(一般性推荐,证据等级B,同意率91%)。术前有梗阻性黄疸的病人,术前减黄推荐使用金属支架(一般性推荐,证据等级C,同意率82%)。当手术等待时间较短时,建议使用塑料支架(一般性推荐,证据等级C,同意率82%)。合并梗阻性黄疸的不可切除胰腺癌病人,推荐使用覆膜金属支架(一般性推荐,证据等级B,同意率88%)。在化疗期间,建议使用金属支架(一般性推荐,证据等级D,同意率80%),而对于放疗期间是否使用金属支架,2022年版指南未做推荐(不建议,证据等级D,同意率75%)。
合并消化道梗阻的不可切除胰腺癌病人,建议行内镜下胃肠道支架置入术,对于预期寿命较长的病人,推荐行胃空肠吻合(一般性推荐,证据等级C,同意率96%)。若合并梗阻性黄疸,推荐内镜下经胃肠道行胆管引流术(一般性推荐,证据等级D,同意率88%)。
对于晚期癌痛的胰腺癌病人,建议使用非阿片类或阿片类镇痛药物(强烈推荐,证据等级:C,同意率:63%)。也可行辅助神经阻滞从而缓解疼痛(一般性推荐,证据等级:B,同意率:92%)。2022年版指南不建议使用辅助镇痛药物(不推荐,证据等级:D,同意率:67%)。
采用FOLFIRINOX或吉西他滨联合白蛋白紫杉醇方案治疗时可能导致周围神经病变,推荐使用度洛西汀、普瑞巴林或米洛加巴林治疗相关周围神经病变(一般性推荐,证据等级分别为C、C、D,同意率分别为100%、96%、94%)。对于正在接受化疗的不可切除胰腺癌病人,推荐使用低分子肝素或口服抗凝药进行抗凝治疗,以防止新发静脉血栓栓塞症(一般性推荐,证据等级B、C,同意率分别为92%、94%)。
对于胰腺癌晚期恶病质,新版指南推荐应用胃饥饿素(Ghrelin)受体激动剂(一般性推荐,证据等级:D,同意率:100%),而对于必需氨基酸为基础的营养和运动干预治疗,指南未做推荐(不建议,证据等级:D,同意率:93%)。对于伴有恶性腹水的晚期胰腺癌病人是否可应用CART治疗,指南未做推荐(不建议,证据等级:D,同意率:84%)。
综上所述,2022年版指南较全面的总结了日本当前胰腺癌的综合诊治现状,较2019年版指南,在危险因素与高危人群筛查、微创手术、靶向治疗、姑息治疗等方面均有较大的改动,一定程度上体现了胰腺癌领域临床研究的进展。与《美国国家综合癌症网络临床实践指南:胰腺癌》和《中国胰腺癌综合诊治指南(2020版)》、《胰腺癌诊疗指南(2022年版)》相比较[3-4],JPS指南在化疗药物选择、胰腺癌肝转移病人的处理、联合血管切除重建手术、晚期胰腺癌恶病质病人的用药和处理等方面具有一定特色,值得我国广大胰腺外科医师参考、学习和借鉴。