BRAF 是 RAS-RAF-MAPK 信号通路的重要组成部分。约 8%~12% 的转移性结直肠癌患者存在 BRAF 突变,其中 V600E 是最常见的突变位点。大量研究表明,BRAF V600E 突变通常发生在右半结肠癌,呈低分化、粘液型肿瘤,多出现远处转移。尽管 BRAF 抑制剂 (如康奈非尼、达拉非尼、维莫非尼) 或 MEK 抑制剂 (如曲美替尼、贝美替尼) 单药治疗在黑色素瘤患者中的治疗应答率高达 60%~80%,但在结直肠癌中只有 5% 的应答率。
今年 5 月,来自奥地利威尔斯-格里斯基兴医院的 Gudrun Piringer 教授及其研究团队在 Frontiers in Oncology 上发表了题为「Ongoing complete response after treatment cessation with dabrafenib, trametinib, and cetuximab as third-line treatment in a patient with advanced BRAFV600E mutated, microsatellite-stable colon cancer: A case report and literature review」的文章,分享了一例 BRAF V600E 突变伴 MSS 型结肠癌患者,经达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗三线治疗后取得持续完全缓解的经典病例。
三药联合,52 岁的她重获新生
基本情况:患者女,52 岁,既往体健,因「便秘、腹痛、恶心 3 天」于 2017 年 2 月就诊。查体示腹胀、左侧轻压痛,血液化验显示贫血,腹部 CT 显示肝脏存在一个 3 cm 的可疑病灶和降结肠可疑肿块,结肠镜显示降结肠存在一个 5 cm 的非梗阻性肿瘤,活检明确为结肠腺癌。肝脏 MRI 显示在肝脏Ⅵ、Ⅶ段存在 2 个可切除转移灶。
图 1 患者治疗过程中 CT 变化:(A) 2017 年 2 月基线 CT;(B) 2017 年 6 月 CAPOX 辅助化疗后的 CT;(C) 2018 年 10 月,达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗治疗 1 年后的 CT
图 2 患者治疗全过程
图 3 2017 年 2 月至今患者治疗过程中肿瘤标志物 CEA 变化情况
本案例所报道的在晚期 BRAF V600E 突变伴 MSS 型结肠癌患者中,停止使用达拉非尼+曲美替尼+间歇性西妥昔单抗作为三线治疗取得的疗效是独一无二的,即使停药后也能实现持续完全缓解。
达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗:
三药联合有何依据?
首先,本病例患者所使用的达拉非尼是靶向 BRAF V600E 的抑制剂,曲美替尼是靶向 MEK 激酶的抑制剂,而西妥昔单抗则是靶向 EGFR 蛋白的单克隆抗体。
BRAF 基因为 EGFR-RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路中的重要成员。尽管在结直肠癌中 BRAF V600E 突变几乎不与 RAS 突变重叠,然而有研究发现在结直肠癌中存在强大的自适应反馈信号,即使 BRAF 或 MEK 被抑制,MAPK 信号通路依然可以通过 EGFR 的激活而被再次激活。基于此,BRAF/MEK/EGFR 三靶联合方案得到了坚实的理论支持。
一项Ⅰ期研究纳入 142 例 BRAF V600E 突变型结直肠癌患者,随机接受 BRAF/MEK/EGFR 三靶联合方案治疗,结果显示:
A 组(达拉非尼+曲美替尼+帕尼单抗):治疗反应率为 21%,其中 1 例患者获得完全缓解,中位 PFS 为 4.2 个月,中位 OS 为 9.1 个月;
B 组(达拉非尼+帕尼单抗):治疗反应率为 10%,其中 1 例患者获得完全缓解,中位 PFS 为 3.5 个月,中位 OS 为 13.2 个月;
C 组(曲美替尼+帕尼单抗):治疗反应率为 0%,未报告有效缓解,中位 PFS 为 2.6 个月,中位 OS 为 8.2 个月。
该研究进一步对所有患者的微卫星状态进行分析发现,与 MSS 型患者相比,MSI 患者的 PFS 有统计学上显著增加的趋势。所有 MSS 患者在上述联合治疗的获益均不超过 1 年,然而在 MSI 队列中有一名患者获得了持续超过 24 个月的部分缓解,另一名患者获得完全缓解超过 26 个月。
当 BRAF V600E 碰上 MSS
通常 BRAF 突变患者多具有高突变负荷、MSI 和 CpG 岛甲基化表型(CIMP)。多项研究显示,BRAF V600E 突变在 MSI 患者中的发生率为 34.6%,而在 MSS 患者中的发生率仅为 6.8%。
Keynote-177 研究显示,无论是在总体 MSI-H 人群还是在 BRAF V600E 突变伴 MSI-H 患者中,帕博利珠单抗在 PFS 和 OS 方面均优于化疗。即使在二线和三线治疗中,帕博利珠单抗在 BRAF V600E 突变伴 MSI-H 患者中也显示出较好的疗效,ORR 分别为 20% 和 55%。此外,CheckMate-142 研究也显示,在先前接受化疗的 MSI-H 患者中,无论 BRAF 是否突变,纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的 ORR 为 55%,12 个月的 OS 率为 85%。
然而,免疫检查点抑制剂在 MSS 型结直肠癌中几乎无效。早期研究显示,在 BRAF V600E 突变伴 MSS 型结直肠癌患者中,康奈非尼+西妥昔单抗+纳武利尤单抗治疗 22 例患者的 ORR 为 50%,DCR 为 96%,但没有患者达到完全缓解。
综上所述,该例患者由于无法使用免疫治疗,转而采用了 BRAF/MEK/EGFR 三靶联合方案,取得了非常显著的疗效,停药后至今持续完全缓解,OS 已超过 5 年。
该案例的成功为探索治疗 BRAF V600 突变转移性结直肠癌提供了重要指导,我们也期望更多的治疗方案最终获批用于晚期结直肠癌患者。
作者:黄玉庭;排版:月月
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