BRAF基因，是人类癌症中最重要也最常见的原癌基因之一，在所有癌症当中的突变比例达到7-9%，这意味着庞大的患者群体，以及迫切的新疗法需求。
从BRAF突变首次在恶性黑色素瘤中被发现，到第一种靶向治疗药物获批，隔了10年的时间[1-2]。在科学界有一句话，叫基础科研转化到临床治疗一般需要17年，所以BRAF靶向治疗的诞生算是速度不慢，但对患者来说，10年仍然太长了。
当然了，BRAF突变也会“冷热不均”，在不同种类癌症中的突变比例，有着很大的差异，这也决定了哪些癌症患者，更容易得到BRAF靶向治疗。
最常出现BRAF突变的癌症是毛细胞白血病，检出率几乎可以达到100%[3]；此外甲状腺乳头状癌、恶性黑色素瘤中的突变发生率也较高，结直肠癌中的发生率约为10%，而肺癌当中发生率约为3-5%，主要集中于肺腺癌患者[4]。
而BRAF突变也有许多不同的种类，目前被发现的不同种类突变已经超过40种，但最主要的是BRAF V600E突变，占到了全部突变的80%以上，其它的突变基本都可以被列入“罕见突变”的范畴。
突变的比例相对较高，又有着类型明确的主要突变，就让开发针对BRAF突变的靶向治疗进展比较迅速。目前专门针对BRAF突变的药物，主要可以分为两类。
第一类就是专门针对BRAF V600E的抑制剂。2011年，FDA批准了首个该类药物——维莫非尼（vemurafenib, Zelboraf），此后达拉非尼（dabrafenib, Taflinar）在2013年获批上市。
这两种药物最早获批的适应症，都是单独用于晚期黑色素瘤患者治疗。比如第一个获批的维莫非尼，它在临床III期试验中的中位生存期（OS）数据是13.6个月，对比化疗是有进步，但要是以靶向治疗的标准来要求，就算不上好了[5]。
单干不行，那么BRAF V600E抑制剂药物就需要一个搭档，于是就有了第二种专门用于BRAF突变的药物——MEK抑制剂。第一个获批的MEK抑制剂是曲美替尼（trametinib, Mekinist），它和达拉非尼同一天获批上市，适应症也是相同的。
之所以要用MEK抑制剂，是因为科学家们发现，在癌细胞对BRAF V600E抑制剂产生耐药性的机制中，MEK基因的突变是非常重要的一环。但如果只去抑制它，而不加上BRAF抑制剂做帮手，在临床试验中的疗效也不算理想。
那么用MEK抑制剂联合BRAF V600E抑制剂进行治疗，就成了理所当然的选择。抑制了MEK，就能改善肿瘤对BRAF抑制剂的耐药性；而BRAF V600E抑制剂能发挥作用，就改善了MEK抑制剂单独使用时疗效不足的问题。
2014年，FDA首次加速审批允许达拉非尼+曲美替尼联合治疗，用于存在BRAF突变的晚期黑色素瘤患者，这标志着BRAF-MEK的组合疗法模式正式诞生。
长期随访数据显示，这套组合疗法用于治疗晚期黑色素瘤患者，中位生存期可以达到25.9个月，患者的5年生存率为34%[6]。这两项数据，都比两种药物单药治疗时的数据几乎翻了一倍。
组合治疗，就是要拿出这种1+1≥2的效果才像话嘛。目前，达拉非尼+曲美替尼组合治疗，还最先扩展了在黑色素瘤中的应用范围，可以在黑色素瘤患者手术后作为辅助治疗，使癌症术后复发风险显著下降。
在此之后，维莫非尼也和MEK抑制剂考比替尼（cobimetinib, Cotellic）搭档，2018年获批的BRAF抑制剂康奈非尼（encorafenib, BRAFTOVI），则是在获批时就找到了MEK抑制剂比美替尼（Binimetinib, BEKTOVI）搭档，跳过了单药到联合的流程。
BRAF-MEK组合治疗适用的癌种，最近几年也在不断扩展。2017年，达拉非尼+曲美替尼首次获批用于治疗存在BRAF V600E突变的非小细胞肺癌患者，2018年又获批用于未分化甲状腺癌患者。
在用于非小细胞肺癌患者时，不管是一线治疗还是二线治疗，达拉非尼+曲美替尼的客观缓解率都超过了60%。患者的中位生存期，则分别达到24.6个月和18.2个月，效果都明显优于达拉非尼单药治疗，更是比原有的化疗强多了[7-8]。
而最近，康奈非尼成为了首个进军晚期结直肠癌治疗的BRAF抑制剂，它联合西妥昔单抗（cetuximab, Erbitux）应用于存在BRAF V600E突变，且此前经受过一轮或两轮治疗的患者时，中位生存期可达8.4个月，患者死亡风险相对下降40%[9]。
在BRAF-MEK抑制剂组合治疗之外，靶点包括BRAF的多靶点激酶抑制剂，如索拉菲尼（Sorafenib）、瑞戈非尼（Regorafenib）、帕唑帕尼（Pazopanib）等，理论上也可以用于BRAF突变的治疗。
这些药物主要通过它们的抗血管生成作用，发挥抗癌功效，此外它们也对BRAF突变本身，以及上下游的信号通路有一定的抑制作用。不过这些药物正式获批的适应症，并不是专门针对BRAF突变，因此临床使用较少。
此外，PD-1抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab, Opdivo）和帕博利珠单抗（pembrolizumab, Keytruda），也可以用于存在BRAF V600E突变黑色素瘤患者的二线治疗，但必须是在BRAF抑制剂治疗出现病情进展后，才可以应用。
而在BRAF靶向治疗的过程中，患者也会遇到一些治疗相关的副作用。由于目前BRAF-MEK组合靶向治疗已经是主流用法，这里也主要说说组合治疗的副作用。
已经获批的三种不同BRAF-MEK组合治疗，在副作用方面都差不多，常见的副作用包括发热、乏力、恶心呕吐、腹泻、头痛、关节痛等。但这些副作用，绝大多数都不严重，应对起来比较容易，因此治疗整体上是比较安全的[10]。
虽然BRAF抑制剂和BRAF-MEK组合靶向治疗效果显著，目前也已经获批进入国内，但靶向药物相对高昂的价格，仍然是治疗普及上不小的挑战。
而我们可以协助患者申请一种新型BRAF V600E抑制剂——RX208的临床试验，争取更好治疗机会的同时，也大幅减轻了治疗的经济负担。
RX208是一种新型的高活性BRAF V600E突变选择性抑制剂，能有效抑制癌细胞中的RAF /MEK/ERK信号通路，从而抑制肿瘤的生长，目前正在开展晚期实体瘤患者的临床招募。
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适应症人群
本研究计划招募约60例具有BRAF V600E突变的晚期恶性实体瘤患者。
主要入组标准
1. 年龄≥18岁，性别不限；ECOG评分为0或1分；
2. 肿瘤BRAF V600E突变检测为阳性；
3. 组织学或细胞学确诊的晚期恶性实体肿瘤，经标准治疗失败，无标准治疗方案或现阶段不适用标准治疗；
4. 患者至少有一处影像学（CT、MRI）可测量病灶（剂量递增有可评估病灶即可）。
主要排除标准
1.过去5年内有其他恶性肿瘤病史的患者（不包括已经治愈的恶性肿瘤，如完全切除的基底细胞癌和原位癌）；
2.有严重的心脑血管病史；
3.首次使用研究药物前4周内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗；
4.首次使用研究药物之前4周内接受过重大外科治疗、切开活检或明显创伤性损伤者；
5.目前或曾患过间质性肺病。
注：以上为部分重要入选标准及排除标准，最终能否入选需要由研究医生判定。
入组益处
1.入组患者可接触到前沿治疗方式，可能会产生较好的临床生存获益；
2.患者将免除入组期间与该项目相关的医药费用和检查费用，极大减轻患者的经济负担；
3. 入组全程有专业医生陪同，将获得专业规范的治疗及随访。
4. 作为“以患者获益为中心”的平台，如果你遇到入组期间的经济和副作用等问题，可以和我们沟通，我们会尽力，帮你和家人争取解决难题。
参考资料：
1.Fiskus W, Mitsiades N. B-Raf inhibition in the clinic: present and future[J]. Annual Review of Medicine, 2016, 67: 29-43.
2.Davies H, Bignell G R, Cox C, et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer[J]. Nature, 2002, 417(6892): 949-954.
Tiacci E, Trifonov V, Schiavoni G, et al. BRAF mutations in hairy-cell leukemia[J]. New England Journal of Medicine, 2011, 364(24): 2305-2315.
3.Leonetti A, Facchinetti F, Rossi G, et al. BRAF in non-small cell lung cancer (NSCLC): pickaxing another brick in the wall[J]. Cancer Treatment Reviews, 2018, 66: 82-94.
4.Chapman P B, Robert C, Larkin J, et al. Vemurafenib in patients with BRAFV600 mutation-positive metastatic melanoma: final overall survival results of the randomized BRIM-3 study[J]. Annals of Oncology, 2017, 28(10): 2581-2587.
5.Robert C, Grob J J, Stroyakovskiy D, et al. Five-year outcomes with dabrafenib plus trametinib in metastatic melanoma[J]. The New England Journal of Medicine, 2019, 381(7): 626-636.
6.Planchard D, Besse B, Kim T M, et al. Updated survival of patients (pts) with previously treated BRAF V600E–mutant advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) who received dabrafenib (D) or D + trametinib (T) in the phase II BRF113928 study [J]. Journal of Clinical Oncology, 2017, 35(15_suppl): 9075.
7.Planchard D, Smit E F, Groen H J M, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAFV600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2017, 18(10): 1307-1316.
8.Kopetz S, Grothey A, Yaeger R, et al. Encorafenib, binimetinib, and cetuximab in BRAF V600E–mutated colorectal cancer[J]. The New England Journal of Medicine, 2019, 381(17): 1632-1643.
Heinzerling L, Eigentler T K, Fluck M, et al. Tolerability of BRAF/MEK inhibitor combinations: adverse event evaluation and management[J]. ESMO Open, 2019, 4(3): e000491.
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