《Neurooncology Advances》 2023 年6月刊载[5(Suppl 1):i67-i83.]美国University of California San Francisco, San Francisco的William C Chen, Calixto-Hope G Lucas ,Stephen T Magill 等撰写的《脑膜瘤的放疗和放射外科治疗。Radiotherapy and radiosurgery for meningiomas》（doi: 10.1093/noajnl/vdac088.）。
脑膜瘤包括组织学和临床多样化的起源于中枢神经系统的脑膜上皮肿瘤。在过去的十年里，在破译这些常见肿瘤的生物学方面取得了显著的进展。然而，有效的系统或分子治疗脑膜瘤仍然难以捉摸（elusive），是临床前和临床研究的活跃领域。因此，脑膜瘤的标准治疗方式仅限于最大限度的安全切除、放疗或放射外科治疗。本文回顾了放疗和放射外科作为脑膜瘤整体有效治疗方法的历史、临床依据和未来发展方向。
脑膜瘤放疗史
最早发表的使用x射线治疗脑膜瘤的报道见于Cushing和Eisenhardt于1938年出版的开创性专著《脑膜瘤》(Meningiomas)。早期使用放射治疗脑膜瘤是零星的，使用不同的剂量和技术，用于复发性、难治性或偶尔不能手术的肿瘤。早期观察到放射治疗后脑膜瘤迅速消退的情况并不常见，这使得一些研究者得出结论:脑膜瘤是“放射不敏感的（radiation insensitive）”。然而，一些外科医生，包括Donald Simpson，在其颇具影响力的1957年外科系列著作中，至少认识到脑膜瘤放疗的一些效用，并指出“在一般的次全切除术后，也有放疗的情况（after subtotal resections generally, there is also a case for irradiation）。”
1975年，William Wara在加州大学旧金山分校报道了1942年至1975年间第一批大规模脑膜瘤放疗系列之一，这些患者接受手术治疗，术后或不进行放疗。在213名患者中，84名患者接受了脑膜瘤“全”切除术，没有复发。在92例次全切除术的患者中，58例进行了观察，34例接受了立即放疗(在3000至5500rad之间，或使用现代术语30-55 Gy)。在这项早期研究中，接受辅助放疗的患者的粗算复发率从74%降至29%大幅提高。这些数据后来在1994年由Goldsmith等更新，发现在基于CT和MRI的放疗计划出现后，随着时间的推移，肿瘤控制有了显著改善，并且反复发现放疗剂量增加到52 Gy以上对许多脑膜瘤有益。
随后，纽约大学的Carella等(1982年)、Thomas Jefferson的Solan和kramer(1985年)以及威斯康星医学院的Petty等(1985年)进行了一系列较小的研究，报告了术后放疗在预防或延迟脑膜瘤次全切除术后复发的有效性和安全性。1981年，Smith等描述了首次成功应用放射治疗视神经鞘脑膜瘤，报告了5例视力改善和/或疾病稳定。由于视神经鞘脑膜瘤切除术致盲的高风险，放疗似乎为其他具有挑战性的肿瘤亚群提供了一种安全有效的替代主要治疗方法。更广泛地说，20世纪80年代出现了立体定向放射外科治疗和许多其他在电离辐射输送方面的技术进步，标志着现代放射治疗脑膜瘤的开始。
脑膜瘤放疗的基本原理
人们早就认识到，在可能的情况下，完全切除脑膜瘤可以提供局部控制的最佳机会。1957年，Simpson描述了脑膜瘤切除程度的分级系统，根据该分级系统，最佳的1级切除需要完全切除肿瘤以及其“硬脑膜附着”和任何“异常骨”或受累的静脉窦。Simpson 2级切除需要凝固硬脑膜附着处，Simpson 3级切除需要完全切除硬脑膜内肿瘤，不需要凝固或切除硬脑膜或其他受累部位，如“侵袭的硬脑膜窦”。次全切除和活检分别用于Simpson 4级或5级切除。在成像前的长期随访中，Simpson观察到脑膜瘤粗复发率的分级:Simpson 1级的为9%，Simpson 2级的为19%，Simpson 3级的为29%，Simpson 4级的为44%。
脑膜瘤的手术结果在Simpson的开创性报告后的几十年里有所改善。尽管如此，一些大型的现代系列研究已经证实了Simpson分级的持久相关性，并且脑膜瘤控制中大体全切除术与次全切除术的预后意义已得到证实。在现代实践中，许多作者鼓励采用个体化的方法来平衡积极的切缘清除和敏感结构的手术风险，同时考虑患者和肿瘤特异性因素，如脑膜瘤生物学、位置、影像学特征、可及性、症状负荷以及辅助和/或补救性放疗或放射外科的可能性。其中一些人质疑Simpson分级与脑膜瘤在现代的相关性。
Simpson的早期观察严格定义了脑膜瘤切除术后复发的病因，这些见解为整合数十年来积累的手术和病理观察提供了有用的框架，指导了术后脑膜瘤放疗的理论基础和设计。简而言之，Simpson怀疑脑膜瘤复发的病因包括(i)硬膜下延伸，硬膜和静脉/窦受侵袭，(ii)骨受侵袭，(iii)脑受侵袭，(iv)区域多中心病灶，如卫星病变[i) subdural extension, dural and venous/sinus invasion, (ii) bone invasion, (iii) brain invasion, and (iv) regional multicentric foci of disease, such as satellite lesions .](图1)。
图1。显微镜下脑膜瘤对邻近结构的侵袭。对邻近脑膜瘤的大体未受累硬脑膜进行组织学检查，常发现纤维结缔组织内嵌有脑膜瘤肿瘤细胞的小巢(左图50倍，右图200倍)。脑膜瘤上覆盖的骨性增生可以在板层骨小梁之间显示活的肿瘤细胞(左图50倍，右图200倍)。仔细检查脑侵袭脑膜瘤的不规则脑膜瘤-脑界面，可以发现被脑膜瘤巢包围的脑实质舌，GFAP免疫组织化学突出显示(左和右200倍放大)。标尺，100 μm。
硬脑膜及静脉窦受侵袭
不同程度的硬脑膜延伸或浸润似乎是所有级别脑膜瘤的共同特征。Simpson指出:“在很多病例中，硬脑膜附着处受到侵袭（the dural attachments were invaded in a very large number of cases）。”此外，他在8.5%的患者中观察到硬膜下空间有“斑块样延伸（plaque-like extensions）”，并且“薄而平的边缘延伸[…]一厘米左右（thin, flat fringe extending […] for a centimeter or so）”，他认为这与几个病例的复发有关。MRI时代的组织学研究似乎证实了这些观察结果。Hutzelmann等在1998年检查了54例脑膜瘤患者，其中31例“有平坦的、增强对比的、可能是毗邻硬脑膜的肿瘤结构（flat, contrast-enhancing, probably dural structure adjacent to the tumor.）”。在31例手术病理中，20例(65%)的硬脑膜边缘被肿瘤侵袭。然而，Hutzelmann等发现，即使在影像学上没有邻近硬脑膜增厚的情况下，23例患者中有7例(30%)在组织学上发现周围硬脑膜受到侵袭。未记录平均或最大浸润距离，但均取硬脑膜至少1.5cm。其他研究证实，在随机选择的脑膜瘤周围的硬脑膜中，可以发现显微镜下的脑膜瘤细胞团（microscopic clusters of meningioma cells are encountered in randomly selected dural strips surrounding meningiomas）。
在最近的研究中，上述影像学表现通常被称为“硬脑膜尾征（dual tail）”，影像学定义为脑膜瘤或其他硬脑膜肿瘤附近的硬脑膜逐渐变细、超强化、增厚（ imaging-defined finding of a gradually tapering, hyper-enhancing, thickened dura adjacent to a meningioma or other dural-based tumors）。尽管硬脑膜尾征被描述为主要由充盈的血管和纤维性、富血管结缔组织组成，但各种报道已经在硬脑膜边缘发现了脑膜瘤细胞（Although the dural tail has been described to consist largely of engorged vasculature and fibrous, hypervascular connective tissue, various reports have identified meningiomas cells in the dural margin. ）。例如，roknii - yazdi等在2009年发表了一系列文献综述，其中包括74份病理报告，显示51%的病例在硬脑膜尾部存在脑膜瘤细胞。
观察到围绕硬脑膜尾细胞结构的争议，脑膜瘤附近的超强化硬脑膜在MRI上可以有不同的表现，从光滑和锥形，到结节，或多种成像特征的混合。Qi等在2012年描述了179例Simpson 1级切除后的凸面脑膜瘤的MRI表现的组织学相关性。从肿瘤基部到远端，以5mm径向增量仔细检查切除的硬脑膜，某些切除可达3cm。与先前的报道一致，16例“光滑型”硬脑膜边缘中有7例(44%)含有距离达1.5 cm的肿瘤。然而，硬脑膜侵袭的总体发生率为88.3%，占179个肿瘤中的158个，结节型和混合型硬脑膜尾更常见，偶尔发现肿瘤延伸至3cm的距离。作者报告2.5厘米的切缘足以涵盖95%的侵袭病例，2厘米的切缘涵盖82%的侵袭病例。结节型边缘更为常见，在25例WHO分级2-3级肿瘤中硬脑膜侵袭几乎一致，尽管值得注意的是，自这些基础报告发表以来，WHO对脑膜瘤的分类发生了重大变化。此外，在脑膜瘤DNA甲基化组、基因表达程序或体细胞短变异体( somatic short variantsSSV)影响临床结果的背景下，脑膜侵袭的程度尚未得到研究，脑膜瘤发生的生物学驱动因素可能影响脑膜侵袭的程度，以及这些微观沉积物导致肿瘤再生的可能性。因此，需要进一步的研究来确定脑膜瘤生物学如何在侵袭周围组织的情况下影响手术、放疗或放射外科手术计划。
无论脑膜瘤的级别或分子特征如何，硬脑膜窦的侵袭可受肿瘤位置的影响，在矢状旁脑膜瘤中尤为常见。事实上，Simpson在1957年观察到侵袭硬脑膜窦是复发的重要来源，现代证据表明，矢状窦旁脑膜瘤具有遗传或表观遗传特征，这些特征是侵袭性临床行为的基础。然而，由于与硬脑膜窦切除术相关的发病率，残留的脑膜瘤有时被有意地留在这个位置，以尽量减少静脉损伤、脑水肿或梗死的风险。
总之，在脑膜瘤手术、放疗或放射外科手术中，特别是对于高级别肿瘤和具有侵袭性分子特征的脑膜瘤，包括足够边缘的高危硬脑膜和/或硬脑膜窦是重要的。应根据脑膜瘤和患者的具体特征来确定切缘的危险程度对生物驱动因素的不断发展的理解，其中一些与脑膜瘤的位置相关，可能会改进脑膜瘤放疗，并为未来的放射外科和分割放疗提供最佳边界。
骨受侵袭
骨质增生（Hyperostosis）常见于脑膜瘤附近的颅骨或颅底骨，被认为是由于反应性改变，可能与肿瘤浸润有关（Hyperostosis is frequently observed in calvarial or skull base bones adjacent to meningiomas and is thought to be due to reactive changes, perhaps with a contribution from tumor infiltration.）。也可见溶骨改变（Osteolytic changes ），组织学研究显示23-90%的增厚性骨被脑膜瘤细胞浸润（ hyperostotic bone is infiltrated with meningioma cells），30 - 33%的系列差异显著。一般来说，在7-18%的脑膜瘤中有骨浸润，即使在没有放射学骨异常的情况下也可能出现骨浸润。尚不明确骨质增生作为复发的独立危险因素或病灶的意义，脑膜瘤浸润的频率或程度可能因肿瘤位置或生物学而异。事实上，Simpson在他的脑膜瘤患者中发现了36%的骨质增生，但也注意到侵犯骨的复发并不常见，并认为其重要性可能被夸大了（recurrence from invaded bone was uncommon and felt its importance may be overstated）。
常见的手术方法是钻去肥厚的骨以清除这一边缘（ drill away hyperostotic bone to clear this margin），前提是可以保留邻近的关键结构。受脑膜瘤所累及的骨被认为与较高的复发风险相关，但尚不清楚浸润的骨本身是否作为复发病灶，或者存在骨浸润是否是进袭性生物学的标志。术中对骨进行组织学检查在脑膜瘤切除术中并不常见，现有文献的解释受到基于病理、影像学、术中观察或两者结合的不同骨受累及定义的限制（interpretation of the available literature is limited by differing definitions of bone involvement based upon pathology, imaging, intraoperative observations, or a combination thereof.）。
总之，在进一步的研究阐明这一问题之前，在设计脑膜瘤放疗或放射外科领域时，应根据具体情况考虑是否包括可疑的骨侵袭或骨增生区域，在可以安全完成时可能是明智的。病理、影像学或术中发现可能对放疗或放射外科计划提供特别的信息，需要进一步的研究来确定脑膜瘤骨累及的生物驱动因素是否可以从与周围组织侵袭相关的一般特征中分离出来。
脑受侵袭
在其他良性脑膜瘤中，脑侵袭被认为是罕见的，Simpson报道的发生率为3.7%，在随后的研究中有显著差异,精确阐明脑受侵袭的频率和意义。受到定义和外科或病理实践异质性的限制。一般来说，在脑膜瘤切除术中不应切除大体正常的邻近脑。然而，脑受侵袭的手术印象可能不是可靠的替代，要么没有明显的侵袭的证据，要么有柔脑膜粘连成脑实质受侵袭的假象（with either no gross evidence of invasion or with leptomeningeal adhesion masquerading as brain parenchymal invasion）。
在外科病理中，识别脑侵袭往往依赖于肿瘤周围显微脑组织的偶然检测。可评估脑组织本身的存在似乎与脑膜瘤的分级、位置、手术和病理分析的技术方面有关事实上，在一个系列中，9.4%的WHO 1级脑膜瘤、41%的WHO 2级脑膜瘤和100%的WHO 3级脑膜瘤中发现了较多的组织块与较高的脑侵袭识别率相关具有进袭性生物学编码的脑膜瘤可能更粘附于邻近脑，增加了切除标本中脑组织的可能性，但可能导致低估了其他良性脑膜瘤对周围组织的侵袭。
尚不清楚脑膜瘤的侵袭模式是否具有重要意义，因为脑膜瘤细胞可能以手指状延伸，明显的岛状，或在罕见的情况下弥漫性地投射到大脑中。多项研究表明，不典型或间变性脑膜瘤的脑侵袭加上其他病理特征预示着较差的预后和较高的复发风险，但在没有其他高级别特征的情况下，对所谓的“良性脑侵袭”(BIOB)脑膜瘤的预后意义仍存在争议。相互矛盾的研究表明，BIOB肿瘤的预后与良性脑膜瘤相当，或BIOB肿瘤的进袭性行为与WHO 2级脑膜瘤相当。影像射学特征(图2)，如脑脊液裂隙消失、脑瘤界面模糊或肿瘤周围水肿（ loss of a cerebrospinal fluid cleft, indistinct brain-tumor interface, or peritumoral edema）也有助于区分脑侵袭程度，但需要进一步的数据，组织学分析通常与影像学结果不相关。
图2。脑膜瘤的影像学特征。术前MRI上注释的影像学特征示例，如T1轴位对比增强后图像显示右侧额叶脑膜瘤的硬脑膜尾征(箭头)，T2轴位对比增强后图像显示右侧颞叶脑膜瘤的脑脊液裂隙征象(箭头)，T1轴位对比增强后图像显示右侧小脑脑膜瘤的右侧枕骨受累(箭头)。轴位FLAIR对比增强显示左侧额叶脑膜瘤瘤周脑水肿(箭头)，轴位T1对比增强显示左侧后矢状窦旁脑膜瘤硬脑膜静脉窦侵袭(箭头)，轴位T2对比增强显示右侧颅底多室脑膜瘤右侧颈内动脉流腔狭窄(箭头)，轴位T1对比增强显示右侧天幕脑膜瘤“阳炎爆（sunburst）”征(箭头)。轴位T1对比增强后图像显示左侧枕部脑膜瘤肿瘤边缘模糊伴脑实质(箭头)，轴位T2图像显示左侧额部脑膜瘤囊性改变(箭头)，ADC图显示右侧额部脑膜瘤信号低(箭头)。在这些特征中，静脉窦受累性、脑脊液裂隙不存在、ADC低、肿瘤周围脑水肿和边缘不清与局部失效的风险增加有关。
与骨受侵袭的情况一样，缺乏可靠的数据来描述邻近脑实质中存在显微镜下残留的脑膜瘤细胞与脑膜瘤复发之间的直接因果关系。直率的（frank）脑实质内复发通常是罕见的，似乎仅限于间变性脑膜瘤或多发复发，治疗难治性脑膜瘤。也缺乏关于脑侵袭的典型深度的数据，尽管脑侵袭的距离可能比骨或硬脑膜小得多，也比原发性胶质或神经元肿瘤小得多。
总之，目前尚不清楚脑膜瘤放射治疗是否需要包括明确的脑实质边界，或者仅在有记录的脑侵袭病例中，或者在根据分级、解剖位置、影像学或分子特征认为有高的脑侵袭或复发风险的病例中。因此，应根据纳入的脑实质内边缘具体情况仔细考虑，以限制接受高剂量放疗的正常脑的体积。
脑膜瘤放疗的基本原理
总之，关于脑膜瘤侵袭硬脑膜、硬脑膜窦、骨或脑的频率、范围和后果的手术和病理资料与Simpson所描述的肿瘤“易于局部浸润并复发（prone to infiltrate locally and to recur from such infiltrations）”相符。由于浸润性脑膜瘤很难切除而不引起不适当的发病率，放疗或放射外科治疗是脑膜瘤患者个体化和综合护理的重要组成部分。与以往认为肿瘤是放射不敏感的相反，大约80-90%的脑膜瘤是放射敏感的，只有少数脑膜瘤接受过放射治疗继续生长。因此，电离辐射可用于手术后显微残留脑膜瘤的治疗，提供肉眼残留脑膜瘤的局部控制，挽救术后脑膜瘤复发，或作为控制或缩小脑膜瘤的有效初级治疗，以潜在地改善因肿块占位效应而无法切除的临床症状。
外放射治疗
证据:WHO 1级脑膜瘤
有大量证据支持放疗作为WHO1级脑膜瘤治疗的有效性。Maclean 等在2014年总结了18项研究，包括1000多名患者，并报告了45-57.6 Gy(最常见的是50.4-54 Gy)剂量范围内的外放射放疗(EBRT)的结果。5-10年的局部控制率从89%到100%不等，晚期毒性率为0-12%，大多数研究报告毒性在0%到5%之间，绝大多数为低级别。这些比率与报道的良性脑膜瘤全切除术后5年局部复发率相当，范围为7%至23%。因此，放疗改变了良性和影像学确定的脑膜瘤的自然病程，也似乎改善了WHO 1级脑膜瘤次全切除术后的局部控制。在Maclean等确定的7项研究中，报告了次全切除术后局部控制与次全切除术后EBRT的相比，在加入EBRT后，5年无进展率从38-60%提高到80-100%。最近，RTOG 0539的低风险组报道了WHO 1级脑膜瘤次全切除术后的5年无进展生存率为72.7%，这表明大量回顾性报告和现代前瞻性试验之间的一致性。
多项研究报道了放疗或放射外科治疗后脑膜瘤体积缩小的比例和程度一致，约30 - 35%的体积缩小主要发生在治疗后的头2 - 3年。据报道，23-89%的患者放疗后神经系统症状得到改善，尽管手术能更快更彻底地缓解脑膜瘤肿块占位效应和脑水肿继发症状。如上所述，一些支持EBRT治疗脑膜瘤的有效性和安全性的最佳数据可以在视神经鞘或海绵窦肿瘤中找到。EBRT后36-80%的视神经鞘脑膜瘤的视力改善，90-100%的病例肿瘤部分缓解或稳定，毒性非常好。海绵窦脑膜瘤的EBRT在5-10年的肿瘤控制率为92-97%，肿瘤缩小率18-30%，45-71%的神经功能障碍改善，虽然大多数症状改善是部分的而不是完全性的。
证据:WHO 2级脑膜瘤
支持放疗治疗WHO 2级(不典型)脑膜瘤小全或粗全切除术后疗效的证据越来越显著，目前包括至少两项前瞻性非随机试验:RTOG 053961和EORTC 22042-26042。此外，最近的两项系统综述和荟萃分析总结了支持WHO 2级脑膜瘤次全或大体全切除术后辅助放疗的现有观察数据。在一项汇总荟萃分析中，Song等确定了24项研究，包括3078例不典型脑膜瘤患者，并报道了术后放疗提高了次全切除术(汇总风险比0.41,95% CI 0.30-0.55)或大体全切除术(汇总风险比0.73,95% CI 0.52-0.92)后的无进展生存率。Chun等关注了报道不典型脑膜瘤大体全切除术后预后的研究，确定了25项研究，其中1232例患者未接受术后放疗，384例患者在大体全切除术后接受术后放疗。汇总数据显示，大体全切除后辅助放疗在改善局部复发方面有显著益处，合并风险比为0.50 (95% CI 0.36-0.68)，无进展生存(合并风险比0.66,95% CI 0.51-0.84)，研究水平异质性低至中等。
RTOG 0539和EORTC 22042分别是主要在北美和欧洲进行的II期前瞻性试验。在RTOG 0539的中危组中，52例患者中有 36例在大体全切除术后新诊断为WHO 2级脑膜瘤，16例复发WHO 1级脑膜瘤。接受54Gy EBRT治疗后，RTOG 0539中危组患者的3年无进展生存率为93.8%，局部复发率为4.1%。RTOG 0539的3年无进展生存期至少提高了20%，而历史估计为70%，这一终点得到了满足。病理中心检查和MRI成像确定切除程度是强制性的，84.6%的患者接受调强放疗(IMRT)，与现代实践一致。此外，使用RTOG 0539的患者放射治疗耐受良好，没有3级或更高级别的放射毒性。
EORTC 2204262报告了56例新诊断的WHO 2级脑膜瘤患者在大体全切除术后接受术后EBRT至60Gy的结果。三年无进展生存率为88.7%，与历史对照相比，改善的主要终点达到了。3D适形放疗(3D-CRT)的使用在EORTC 22042中比在RTOG 0539中更常见(46.4%)，也许不出所料，EORTC 22042中EBRT的3 - 4级晚期毒性发生率为8.9%(56例患者中有5例)，其中包括3例癫痫发作，1例视神经炎和视网膜病变，1例脑缺血。尽管EORTC 22042中EBRT后1年、2年或3年患者的迷你精神状态检查没有变化，但没有进行更敏感的琐细的神经精神病学测试（granular neuropsychiatric testing ），以识别放射治疗引起的神经认知障碍。在北美和欧洲的这些研究的成功为正在进行的两项III期随机试验提供了基础，这些试验测试了WHO 2级不典型脑膜瘤(NRG-BN003和ROAM/EORTC-1308)术后EBRT的疗效和安全性。
RTOG 0539和EORTC 22042是目前可获得的使用EBRT治疗WHO2级脑膜瘤的最高水平证据。重要的是，这两项前瞻性试验是在现代进行的，纳入了最近标准化的WHO分级标准，这些标准在1993年和2000年发生了重大变化，在2007年和2016年发生了较小的变化，以及用于手术和放射计划和监测的常规MRI成像，以及现代放疗技术。脑膜瘤放疗的临床应用仍然存在很大的异质性，虽然已发表的前瞻性试验提供了一些指导，但在EBRT靶点描绘和术后放疗作为辅助治疗与补救性干预的时机方面存在显著差异。也许是由于脑膜瘤患者放疗、放外科治疗和/或重复切除等有效的挽救性治疗的存在，现有的数据并没有清楚地证明术后EBRT的总体生存获益，尽管现有的研究要么没有得到验证这一终点的支持，要么没有报告足够持续时间的结果来确定总体或疾病特异性生存获益。然而，长期随访长达25年的5个系列显示出较差的长期生存率。
证据:WHO3级脑膜瘤
WHO3级(间变性)脑膜瘤是一种罕见的进袭性肿瘤。检查间变性脑膜瘤治疗和结果的研究是有限的，许多研究者将WHO 2级和WHO 3级脑膜瘤归为一类进行治疗或分析，就像对RTOG 0539或EORTC 22042.76的高危层所做的那样。现有数据表明，间变性脑膜瘤具有进袭性的临床病程，尽管完全切除，但仍会反复复发。因此，辅助性EBRT在WHO 3级脑膜瘤中很常见，尽管缺乏预测性治疗反应生物标志物和如何优化WHO 3级脑膜瘤患者的辅助药物治疗的见解。
在RTOG 0539高危组(表1)，17例WHO 3级脑膜瘤患者术后及术后EBRT至60Gy的5年无进展生存率和总生存率分别为58.2%和76.0%。在2014年和2015年发表的两篇文献综述中，间变性脑膜瘤在手术和/或放疗后3 -5年的无进展生存率在8.7-61%之间，大多数研究报告的生存率在40-50%之间。鉴于该肿瘤的进袭性，目前的指南推荐最大限度的安全手术切除和术后早期EBRT。在用放射治疗间变性脑膜瘤时，现场设计应反映WHO 3级脑膜瘤侵袭邻近硬脑膜的几乎一致的倾向，有时程度很大，以及这些恶性肿瘤侵袭骨或脑的高发生率。尽管脑膜瘤放疗野设计尚无标准指南，但应考虑个体化边缘外扩至少1.5-2.5 cm或更大，进入未切除的高危硬脑膜，以及异常骨和较小边缘外扩进入邻近脑实质。
表1。辅助放疗治疗WHO 2级脑膜瘤的前瞻性试验报道。
由于放疗剂量增加超过60Gy对WHO3级脑膜瘤的作用仍在调查中，主要是野内治疗失败，以及一般脑膜瘤中放疗剂量反应的一些有限证据。Lee等采用剂量递增的同步整合推量（a simultaneous integrated boost）的方法治疗大体残留脑膜瘤至66Gy，使4个WHO 3级脑膜瘤中的3个得到局部控制，未报告严重毒性。Chan等使用混合光子/质子方法将大体残留脑膜瘤剂量安全提升至68.4-72Gy，在中位随访145个月后，4个WHO 2级残留肿瘤中有4个得到局部控制，2个WHO 3级残留肿瘤中有1个得到局部控制，在任何情况下均无3级或更高毒性。Boskos等还发现，对于大体残余的不典型或间变脑膜瘤，剂量高于60Gy时，局部控制和生存率有改善的趋势。无论局部控制，高级别脑膜瘤的边缘和远处复发是常见的，颅外转移是可能的，特别是在多次复发的患者中，据报道，WHO 3级脑膜瘤患者的发病率高达8.9%。因此，这一患者群体迫切需要新的治疗模式。
立体定向放射外科治疗
许多研究共涉及超过5000名患者，报告了采用单次立体定向放射外科(SRS)治疗的WHO1级或影像学定义的脑膜瘤的5年局部控制率为86-100%，通常使用的剂量范围为12至18Gy。在两项研究中，脑膜瘤放射外科剂量为10Gy或更低，或12Gy或更低，与较差的局部控制率相关。最近，一项多中心的研究发现，影像学确定的小的脑膜瘤接受放射外科治疗后5年肿瘤控制率为99.4%，而观察的匹配肿瘤的5年肿瘤控制率为62.1%，这表明SRS在改变良性脑膜瘤临床发展轨迹方面的有效性。然而，考虑到在长期随访中高比例的影像学定义的脑膜瘤未显示出影像学生长，而SRS治疗直径达2-3厘米的脑膜瘤的结果良好，许多意外偶然诊断的脑膜瘤可以安全地进行连续MRI定期随访，直到有证据证明进展时才进行治疗。例外情况包括意外偶然诊断的脑膜瘤，由于与关键神经结构密切相关，有引起神经系统症状的危险，在肿瘤进展引起症状之前进行早期干预可能会受益。
SRS治疗脑膜瘤后改善预后和减少并发症的相关因素包括影像学确定的肿瘤、较小的肿瘤体积和颅底远离凸面或矢状窦旁区。至少有四项研究报道，特别是在非颅底肿瘤中，脑膜瘤大小>10cc与SRS治疗后较差的局部控制和较大的毒性风险相关。有几项研究也注意到，对矢状窦旁或镰旁脑膜瘤进行SRS后，特别是肿瘤压迫或侵袭硬脑膜静脉窦时，肿瘤周围水肿和其他并发症的症状恶化率显著升高。根据这些临床观察，与其他部位的脑膜瘤相比，矢状窦旁脑膜瘤或镰旁脑膜瘤可能具有独特的生物学特征，包括免疫浸润的频率更高。此外，凸面脑膜瘤、矢状窦旁脑膜瘤和镰旁脑膜瘤似乎更频繁地具有潜在进袭性临床行为的分子特征。
一般来说，直径小于2-3cm或体积小于10cc的脑膜瘤，边缘明确，与视神经/视觉交叉或脑干等关键结构有足够的距离，可以有效地使用单次分割SRS治疗，毒性率约为10%或更低，即使是低级别并发症。对于WHO 1级脑膜瘤或影像学定义的脑膜瘤，靶标通常只包含很少或没有边缘硬脑膜，并排除掉硬脑膜尾征，对局部控制没有明显损害。10年后，报告的局部控制率在83%到92%之间。局部复发是可能的，在过去10年的时间点上，一些长期随访的系列报告率为15-20%。对于较大的脑膜瘤或靠近关键结构的脑膜瘤，按3-5次分割进行18-30 Gy的大分割放射外科是安全有效的，但对于较小的肿瘤，与单次SRS治疗相比，较少数据支持。
SRS在WHO 2级和3级脑膜瘤中的作用研究较少，但与EBRT一样，SRS治疗高级别脑膜瘤后，野内、边缘和远处有颅内进展很常见。由于高级别脑膜瘤倾向于浸润硬脑膜和其他邻近组织，并且用于SRS的边缘外扩较小，SRS治疗后的5年无进展生存率很低，从34%到56%不等，在未治疗的切除瘤腔的其他部位有许多复发尽管存在这些局限性，SRS可以成为脑膜瘤的一种通用和有用的治疗方法，因为它具有精确的靶向性和高剂量电离辐射的适型传递，例如在大量预先治疗的患者中，大野辐射可能会带来不可接受的伤口并发症或放射性坏死的高风险。支持SRS治疗不典型和间变性脑膜瘤疗效的现有数据的解释受到临床背景异质性的限制，包括原发性残留肿瘤的术后治疗，手术和/或先前放疗后复发肿瘤的补救性治疗，或不切除的原发性治疗。关于WHO2-3级脑膜瘤的SRS剂量反应的数据有限，而且建议使用更高SRS剂量的报告存在不确定性，即SRS剂量更高是否反映了剂量反应，还是代表了更大的有效边缘。需要进一步研究脑膜瘤的放射生物学和放射敏感性或放射抵抗的潜在机制，以指导这种临床通用性治疗。
未来的发展方向
脑膜瘤生物学进展
最近的发现大大提高了我们对脑膜瘤的基因组学特征和生物学驱动因素的理解。脑膜瘤的外显子组测序揭示了大量罕见但反复出现的SSV靶向TRAF7、AKT1、KLF4、SMO、SUFU、PIK3CA、POLR2A、SMARCB1、SMARCE1、BAP1、DMD、ARID1A、TERT启动子或CDKN2A/B。尚不清楚大多数SSV对脑膜瘤发生、治疗反应或耐药抵抗性的机制影响，伴或不伴22q染色体缺失的NF2突变仍然是脑膜瘤中最常见的变异，估计患病率为40-60%。在复发性SSV中，只有TRAF7/KLF4和可能的POLR2A可能相互排斥NF2的改变，这表明可能存在不同的肿瘤发生途径。早期报告表明，高达40%的脑膜瘤可能存在复发性非NF2改变，包括高达25%的TRAF7 SSV患病率。然而，随后的报告显示，8.7-20%的脑膜瘤没有编码一个或多个复发性非NF2 SSV的NF2改变，剩下25-50%的脑膜瘤没有可识别的遗传驱动因素。在没有NF2或22q染色体改变的脑膜瘤中，来自merin完整DNA甲基化组或SSV靶向TRAF7/KLF4, AKT1, SMO或POLR2A的脑膜瘤倾向于具有良性组织学，中线颅底位置，有限的染色体不稳定性，侵袭性影像学或临床特征的发生率较低。相反，来自免疫富集或多分裂DNA甲基化组或SSV靶向DMD、ARID1A、BAP1、SMARCE1、TERT启动子或CDKN2A/B的脑膜瘤往往具有进袭性的组织学、影像学或临床特征。到目前为止，尚未发现复发性SSV有脑膜瘤放疗反应或抵抗性的生物标志物。
染色体不稳定
脑膜瘤表现出广泛的染色体不稳定性，脑膜瘤染色体拷贝数的增加和减少与高级别组织学和侵袭性生物学有关。已经确定了许多复发性拷贝数变异(CNVs)的染色体区域。其中22q染色体丢失最为常见，其次是1p染色体丢失(9-36%)或14q染色体丢失(15-19%)。也有报道其他各种染色体的增益或丢失的5-15%的较低的频率，如1q增益、3p增益、6q增益、9q增益、17q增益、18p和18q增益、20p增益或20q增益。
22q染色体缺失、NF2 SSV和1p染色体缺失的共同出现是脑膜瘤预后的不良预后标志。这一发现在不典型脑膜瘤和间变性脑膜瘤中更为丰富，并且与更具进袭性的表观遗传和转录组学谱、较高的有丝分裂率以及脑膜瘤快速复发和死亡更大的风险相关。虽然一些研究表明1p缺失而22q或NF2改变具有独立的预后价值，但尚不清楚其预后意义。染色体22q缺失无1p缺失与中间结果相关，可能与免疫富集型脑膜瘤中度相关。值得注意的是，多项研究报道了发生在脑凸面、矢状窦旁、镰旁、侧颅底或脊柱位置的脑膜瘤中染色体22q缺失、NF2 SSV和染色体不稳定性的丰富，这可能受到这些区域与颅底中线的脑膜上皮的胚胎学起源的潜在差异的影响。
许多其他CNVs被认为是脑膜瘤预后的不良预后标志物，但由于与22q或1p染色体改变(例如1p/14q缺失)的低频率或共同发生，对独立预后特征的验证一直受到阻碍。值得注意的是，染色体9p丢失(CDKN2A/B)，或染色体1q (USF1)或17q的获得可能在间变性脑膜瘤中富集，和染色体5、6(包含HLA位点)、12、17、18和20的广泛多体，以及保留的22q和野生型NF2是血管瘤性脑膜瘤的特征，大部分是良性的。尽管脑膜瘤CNV丰富，但没有发现CNV排列可以预测脑膜瘤放疗反应。此外，脑膜瘤CNV谱倾向于与表观遗传学或转录组学分组方案相关，但在大约三分之一的患者中可能不一致。因此，预测脑膜瘤放疗反应的生物标志物可能来源于有监督的DNA甲基化或基因表达分组方案，但现有文献表明，CNVs本身并不能编码预测信息。
DNA甲基化和基因表达谱
脑膜瘤的DNA甲基化谱揭示了具有预后和生物学意义的表观遗传学变异。脑膜瘤DNA甲基化谱的聚类确定了2-6组肿瘤或肿瘤亚组，并可根据不同队列的大小、组成或现有临床数据，提供等于或超过脑膜瘤局部控制的WHO组织学分级的预后分层。不同研究报告的脑膜瘤DNA甲基化组数量不一致可能是不同样本量或脑膜瘤CNVs的产物，这可能会混淆DNA甲基化分析。Choudhury等使用来自独立发现(N = 200)或验证(N = 365)队列的565个脑膜瘤的DNA甲基化谱，并控制CNVs对β甲基化值的影响，确定了3个脑膜瘤DNA甲基化组，并使用正交机制和功能方法验证了各组间的生物驱动因素。在这项研究中，merlin完整的脑膜瘤主要由良性肿瘤组成，具有良好的预后，至少有一个功能性NF2拷贝驱动脑膜瘤细胞凋亡和对细胞毒性治疗(如电离辐射)的敏感性。免疫富集型脑膜瘤由具有中间结果的肿瘤组成，其特征是NF2失活，无染色体1p丢失，以及在脑膜瘤微环境中HLA表达和淋巴管富集驱动的免疫浸润增加。多丝分裂性脑膜瘤由预后较差的肿瘤组成，其特征是22q和1p染色体同时缺失，以及聚集性遗传和表观遗传机制的富集，如FOXM1基因表达程序、CDKN2A/B缺失或高甲基化，或染色体1q上转录因子USF1的扩增驱动CDK6表达。通过整合DNA甲基化谱与cnv、ssv和基因表达程序，Nassiri等描述了类似的脑膜瘤组，包括良性、免疫原性、增生性和高代谢性脑膜瘤，表明脑膜瘤组中可能存在DNA甲基化亚组。无论脑膜瘤的分子结构如何，无论是Choudhury等、Nassiri等，还是任何其他DNA甲基化或综合分子分组方案，都没有发现脑膜瘤放疗反应或抵抗性的生物标志物。
脑膜瘤的转录组学分析已经阐明了进袭性肿瘤中失活的途径，包括FOXM1基因表达程序,DREAM复合体和E2F转录因子家族，和PRC2复合体中涉及表观遗传调控。基因表达分析也确定了预后组或基因表达生物标志物，但需要进一步的工作来确定和验证能够强有力地预测脑膜瘤患者将受益于放疗或放射外科的预测性生物标志物。
脑膜瘤生物学在临床风险分层中的应用
将脑膜瘤SSV、CNV、DNA甲基化谱或基因表达发现转化为常规诊断或治疗还有很多工作要做。总的来说，目前尚不清楚如何在临床中最好地实施这些发现，是通过基于DNA甲基化谱或转录组学识别临床可处理的生物标志物，还是使用替代免疫组织化学标志物。然而，很明显，通过整合新的和已建立的临床、组织学、影像学和分子特征，脑膜瘤风险分层可以细化到WHO分级分类之外(表2)，允许进行个体化风险评估，以指导术后监测的频率、放疗或放射外科建议，或选择进行靶向或分子治疗临床试验的患者(图3，图4)。这些工具将允许具有良好临床、组织学、影像学或分子特征的低风险WHO 2级脑膜瘤安全地进行术后影像学监测，而不是立即进行放疗。相比之下，对具有不利临床、组织学、影像学或分子特征的高风险WHO 2级脑膜瘤的描述将确定需要更密切的术后影像学监测、术后早期放疗或放射外科的患者。具有较高危险分子特征的WHO 1级脑膜瘤也容易复发，并可能同样受益于考虑加强监测，或术后放疗或放射外科。不考虑体内预后或预测性生物标志物，临床前研究定义脑膜瘤的放射生物学和放射敏感性，以指导最有可能从辅助治疗中获益的患者的选择，或未来在肿瘤生物学背景下适当的放疗剂量的研究，都是一个未满足的需求。
表2。超过WHO分级的脑膜瘤复发的基因组学、临床学、组织学和影像学危险因素清单。
图3。纳入基因组风险因素的风险分层建议。(A)基于RTOG 0539衍生的临床风险组，结合基因组风险因素对脑膜瘤进行广泛分层(表2)。除了临床或基因组学分层外，脑膜瘤患者还受益于术前计划和术后管理的多学科讨论。应考虑个体化患者和肿瘤特征，包括但不限于肿瘤位置、手术可及性、手术风险、症状负荷、患者优先级、残留肿瘤的体积和位置(如果存在)以及是否适合放疗。目前，尚未建立基因组学风险的黄金标准，应根据可用性和当地专门知识逐个考虑纳入基因组学风险因素。在这种情况下，“低强度观察”可能根据临床特征而有所不同，而“强化观察”指的是监测成像频率的增加。在特殊情况下，使用DOTATATE/DOTATOC成像也可能有助于识别残留疾病或区分术后变化和肿瘤。由于很晚复发的倾向，无论风险分层如何，患者都应准备继续进行长期影像监测。最后，虽然只提到了术后放疗，但放射传递的方式和技术应根据具体情况确定，在某些情况下手术再手术也可能是合理的或优选的。(B)基于多学科讨论的综合风险分层建议，包括临床学、基因组学、组织学和放射影像学特征。使用这种方法，放射治疗的剂量和范围可以个体化。虽然也应尽量减少低剂量或中等剂量的脑容量，但IMRT应被认为是限制接受高剂量电离辐射的正常脑容积的标准方法。DOTATATE/DOTATOC成像可以帮助识别隐匿性残留肿瘤，为放射治疗设计提供依据。所有硬脑膜异常区域均应纳入CTV检查。这种分层的证据水平很低，但本文提出的框架可作为风险适应性、个体化脑膜瘤治疗的指南。缩略语:1º，原发性(初诊);2º,复发;CTV，临床靶体积;int。,中间;GTR:大体全切除;post-op,术后;IMRT,调强放疗;PTV，计划靶体积;obs,观察;RT,放射治疗;SIB，同步整合推量;WHO，世界卫生组织。*CTV边缘外扩应考虑脑膜瘤切除时切除的硬脑膜的数量，尊重解剖边界，如未累及的骨或脑，并根据危险因素或解剖进行个体化。有证据表明，脑膜瘤细胞可在距肿瘤边缘3cm处浸润，在距切除瘤腔2 - 3cm处的边缘复发也有报道。肿瘤周围水肿不应包括在CTV中。PTV外扩应根据机构和机器的特定公差来确定。在任何情况下都应尽量避免对正常脑实质进行高剂量放疗。
图4。脑膜瘤术后放疗计划。(A)左上为钆增强T1 MRI序列，显示恶性脑膜瘤伴硬脑膜结节，T1不均匀，呈分叶状。患者行全切除，病理显示WHO 2级脑膜瘤，每10个高倍视野11个有丝分裂，Ki67标记指数升高7%，局灶性坏死，小细胞改变，约25%的细胞黄体酮受体染色弱，H3K27me3残留。一个机构的靶向外显子组测序小组显示没有致病性SSV，但染色体22q (NF2)， 1p和19q丢失。考虑到这些高风险的影像学、组织学和基因组学特征，患者术后接受59.4 Gy放射治疗，分33次分割，仅针对高危硬脑膜/镰(右上，红线表示59.4 Gy等剂量线，蓝线表示50%等剂量线)。未使用CTV边缘外扩入脑实质。(B)左下为冠状位增强T1 MRI序列，显示一个大的分叶状、非均匀增强的左侧颞叶肿块，毗邻突起的硬脑膜和幕，无明显硬脑膜尾，伴中度肿瘤周围水肿，弥散明显受限，伴ADC低信号。患者行全切除，病理显示WHO 2级脑膜瘤，每10个高倍视野4个有丝分裂，Ki67标记指数升高10%，局灶性细胞增多，片状，小细胞改变，以及局灶性脑侵犯。免疫组化染色显示保留H3K27me3，阳性SSTR2A染色。机构外显子组测序面板显示染色体22q单体和致病性NF2 SSV，以及染色体1p, 2p，远端3p, 4q, 6q, 18的损失和近端3p, 4p和远端21q的增益。考虑到高风险的放射学和基因组危险因素，患者术后对切除腔进行放疗(59.4 Gy33次分割)，并在高危的硬脑膜约15-20 mm的自定义各向异性边缘进行放疗，在高风险的基因组和组织学特征下，由于存在脑侵袭，患者将2.5 mm的CTV小的边缘外扩应用于切除腔周围的脑组织(右下，红线为59.4Gy等剂量线。蓝线为50%等剂量线)。
分子成像和放疗计划
所有级别的大多数脑膜瘤表达生长抑素受体2A (SSTR2A)，允许使用各种奥曲肽类似放射配体进行分子成像，最常见的是Ga68-DOTATATE正电子发射断层扫描(PET)。与标准MRI相比，DOTATATE成像在识别脑膜瘤累及硬脑膜、硬脑膜静脉窦或骨方面具有较高的灵敏度，可用于术前计划和术后切除程度评估，或指导术后放疗。值得注意的是，Bashir等的一项研究发现，37例脑膜瘤中有23例(62%)在完全切除后发现了DOTATATE摄取。在这23例肿瘤中，9例(39%)复发或再次手术时证实有残余脑膜瘤。该影像学研究和其他类似研究显示，隐匿性残留脑膜瘤的发生率与组织学研究一致，50-75%的脑膜瘤表现为硬脑膜侵袭，超过肿瘤边缘2-3厘米，骨质增生区有骨浸润。DOTATATE成像和有针对性的硬脑膜边缘取样相结合可以改善术前计划或切除范围，以及识别术后其他隐匿残余脑膜瘤，这对术后放疗计划至关重要。事实上，DOTATATE也被研究作为一种指导放射治疗靶标勾画的手段，一些研究者已经证明了通过基于术后DOTATATE PET成像使用定制的边缘外扩来减小靶标尺寸的可行性，尽管应该注意不要忽略低于检测极限的显微残留疾病，这尚未得到很好的定义。大体或微观残留脑膜瘤的潜在生物学特性可能比先前估计的更为常见，可能影响复发的可能性或时间框架，这强调了将基因组或分子风险分层纳入常规脑膜瘤医护的重要性。为此，荷兰研究人员提出了一种确定“全切除”的精细分级系统，称为哥本哈根分级，包括硬脑膜边缘的靶标取样和术后3个月的DOTATOC PET。根据使用一种或两种方法是否存在残留脑膜瘤，作者建议调整监测成像的频率，而不是考虑对低风险的WHO 1级脑膜瘤进行术后放疗。基因组分析的加入可能会进一步增加这种风险分层。
结论
总之，放疗和放射外科是全面、个体化脑膜瘤治疗的组成部分。放射治疗在改善局部控制和术后症状方面都是有效的，并且可以作为一种有用的工具来处理术中难以进入的区域。脑膜瘤生物学或影像学的最新进展可以改善患者的临床风险分层，或可以改进患者对术后放疗、放射外科、临床试验或影像学监测的选择。
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