引用本文: 中华医学会骨科学分会创伤骨科学组, 中华医学会骨科学分会外固定与肢体重建学组,国家骨科与运动康复临床医学研究中心, 等. 中国脆性骨折术后规范化抗骨质疏松治疗指南（2021） [J] . 中华创伤骨科杂志, 2021, 23(2): 93-101. DOI: 10.3760/cma.j.cn115530-20201015-00659.
骨质疏松症是一种全身性的骨骼系统疾病，其特征是骨量减少和骨组织显微结构退化，导致骨骼脆性增加，骨折风险增高[1]。根据其发病原因可分为原发性骨质疏松和继发性骨质疏松两大类[2,3]。本指南仅针对原发性骨质疏松症引起的脆性骨折所制定。
脆性骨折亦称为骨质疏松性骨折，是骨质疏松症的最严重后果[2]。20世纪80年代开始就有关于脆性骨折的临床研究，在2002年Lacent刊文进行了综述[4]，经过40余年的发展，如今脆性骨折的临床治疗取得了长足的进展。脆性骨折是大部分骨质疏松患者的首发症状和就诊原因[5]。该类骨折通常指在日常活动或者轻微创伤(从站立或更低高度跌倒)时发生的骨折[6,7]。该类骨折最常见的发生部位为胸腰段椎体、髋部、桡骨远端和肱骨近端[8,9]。事实上，对50岁以上的成年人来说，除去手指、足趾、面部和颅骨等，近期在任何主要骨骼部位发生的非暴力骨折都可以被认为与骨质疏松症有关[10]。脆性骨折可造成疼痛和重度伤残，其中髋部和椎体骨折可降低预期寿命，长期卧床者1年内致死率可达20%，永久性致残率可达50%[1,11]。其外科治疗以内固定或关节置换手术为主，需根据骨折部位及患者个体情况采用个性化治疗方案。
患者一旦发生脆性骨折，其再骨折风险明显高于没有脆性骨折病史的患者。这种再骨折风险在首次脆性骨折发生的第1年内比没有脆性骨折病史的患者高2.7倍，且该风险通常在骨折2年以后才趋于稳定[12,13]。我们将脆性骨折发生后的24个月称为脆性骨折后再骨折的'高风险期'，该阶段是二次骨折预防的关键阶段。此阶段即使是接受了手术治疗的患者也存在较高的再骨折风险[5]。这都说明术后患者立即开始规范化的抗骨质疏松治疗十分重要。
据文献报道，全球有2亿女性罹患骨质疏松症，而每3s就有1例骨质疏松性骨折发生[14]，其中50%的女性和20%的男性在50岁后会遭遇1次骨质疏松性骨折[15,16]。在中国，每年新发髋部骨折68.7万，髋部骨折患者再发髋部骨折风险增加2.5倍[2,5,17]。整体脆性骨折患者数量也在增加，从1990~2006年间，仅北京地区髋部骨折患者，超过50岁女性数量增加2.8倍，男性增加1.6倍[18]。事实上，尽管脆性骨折患者数量高发，脆性骨折后再骨折风险高，但无论是临床医生还是患者都缺乏对脆性骨折术后规范化抗骨质疏松治疗的充分认识，本指南对脆性骨折后抗骨质疏松治疗提出全流程建议，供临床参考。
所有由非暴力或轻微暴力引起的骨折均应考虑是否为脆性骨折，其中老年髋部骨折、椎体压缩性骨折均为其典型代表。脆性骨折患者的临床表现与骨折患者相似，可以通过影像学检查(X线、CT或MRI)明确诊断。目前，根据学术界的共识是一旦确诊为脆性骨折，即可同时明确骨质疏松症，且可诊断为严重骨质疏松症，无需根据双能X线吸收法(dual energy X-ray absorptiometry, DXA)进行骨量评估后再行诊断。
虽然脆性骨折的诊断不依赖于DXA测定的骨密度(bone mineral density, BMD)[5,17]，但是骨折围手术期的骨密度检查对于骨量的跟踪评估、后期药物治疗疗效评价以及提升患者治疗依从性有一定帮助。为了便于临床评估，现将骨质疏松症诊断的标准：DXA测量股骨近端或腰椎椎体骨密度的诊断标准[2,3]提供如表1。其中T值是患者的BMD与年轻成人参考人群BMD之间的SD差值。
表1 骨质疏松症诊断标准
对于发生脆性骨折的患者，建议在围术期应做好宣教工作。住院期间是宣教的黄金时间，医护应充分与患者及家属做好沟通，明确告知脆性骨折患者属于严重骨质疏松人群，骨折后1~2年再发骨折风险极高;反复的骨折会降低生活自理能力、并且降低预期寿命;骨质疏松症是一种慢性疾病，带病生存时间长，需要有效干预和长期管理[19]。
足量钙和维生素D的摄入可以减少骨折风险，也是抗骨质疏松药物治疗的基础[20]。钙和维生素D的每日最佳摄入量尚不明确。能从饮食摄取足够钙的绝经后妇女不需要额外补充钙剂。钙的单日总摄入量(饮食加补充剂)不应超过2 000 mg，摄入过多可能会产生不良反应[21]，包括增加肾结石和心血管疾病的风险。过量的维生素D摄入，特别是与钙剂联合使用，也可能会引起高钙血症、高钙尿和肾结石等并发症。对于膳食摄入量不足的患者，建议使用钙和维生素D补充剂作为基础治疗。
锻炼可以增加骨的合成代谢，可减少跌倒风险[22,23]，并可有效降低老年人的整体骨折发生风险[24]，特别是老年女性髋部骨折的发生风险[25]。虽然锻炼对骨密度提升作用有限[26,27]，但仍建议患有骨质疏松症患者选择可负担且能够长期坚持的负重锻炼方式。
吸烟可加速骨流失[28]，并影响某些抗骨质疏松药物(如雌激素类)的治疗效果[29]，因此建议所有脆性骨折术后的患者进行戒烟。此外，患者应该避免酗酒，如果可能，应避免长期服用可以增加骨丢失的药物(如糖皮质激素类等)。
现有研究证实，近期的脆性骨折患者再骨折风险显著升高[30,31,32]。其中，对于椎体和髋部骨折患者，均有充足证据证实药物治疗可以显著降低二次骨折风险[33,34,35]。患者可在术后全身情况稳定后进行抗骨质疏松治疗[5]。
抗骨质疏松类药物主要分抗骨吸收药物和促合成药物两类。双膦酸盐类(包括阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠和唑来膦酸等)、地舒单抗、选择性雌激素受体调节剂、激素类药物均属于抗骨吸收药物。双膦酸盐类药物能特异的与骨质中的羟基磷灰石结合，抑制破骨细胞活性，从而减少骨质吸收。地舒单抗是一种人免疫球蛋白G2单克隆抗体，能够靶向抑制核因子-κB受体活化因子配体(RANKL)，从而抑制破骨细胞功能，减少骨质吸收[36,37,38];选择性雌激素受体调节剂是一类非甾体化合物，能与雌激素受体结合，依据靶组织和激素内环境的不同，表现为雌激素激动剂和(或)雌激素拮抗剂。促合成药物以甲状旁腺激素类似物(特立帕肽)为代表。特立帕肽是人甲状旁腺素PTH的1-34氨基酸片段，具有促进骨形成的作用。此外，国外有2个新药(包括Romosuzumab和Abaloparatide)已经上市，但国内暂未上市。另有一些药物因副作用大或降低骨折风险作用相对较弱，一般不作为高危或极高危人群的治疗首选，如降钙素类、雷尼酸锶、维生素K等，其中降钙素类药物可用于老年骨质疏松症中重度疼痛的患者，使用时间一般不超过3个月[39,40,41,42]。以上各类药物特点及副作用见附表2。需要注意的是，目前所有抗骨质疏松治疗均应建立在每日足量钙和维生素D摄入的基础上进行，以确保治疗效果。
表2 抗骨质疏松治疗药物
抗骨质疏松药物的联合治疗与序贯治疗目前尚缺少高质量循证医学证据。序贯治疗方面，由于骨质疏松症属于慢性疾病，患者带病生存时间长，随着人群寿命的延长，序贯治疗在临床实践中有需要，但是目前最优的治疗顺序尚不明确。有少量研究表明，抗骨吸收药物使用之后，使用特立帕肽存在髋部骨密度下降的现象。因此有学者推荐，对于有条件的患者，可先使用促骨形成药物，然后再使用抗骨吸收药物。联合治疗方面,小样本研究提示：地舒单抗与特立帕肽联用可以显著增加骨密度，但是缺少降低再骨折风险方面的数据，该方案在极高危人群中的疗效和安全性有待进一步研究。促合成药物与其它抗骨吸收药物(雌激素、双膦酸盐类药物等)联合使用同样缺少足够证据，现有研究表明：促合成药物与其他抗骨吸收药物对骨密度提升作用有限，由于缺少降低骨折风险方面数据，上述联合策略有待进一步研究[43,44,45]。
口服双膦酸盐类药物因其安全性，有效性和经济性等多方面原因可作为脆性骨折术后抗骨质疏松药物治疗的首选药物，地舒单抗因其良好的安全性及有效性可作为另一种选择。
双膦酸盐类药物已在多项大型临床研究中证实了其有效性和安全性，这类药物可有效降低患者椎体、非椎体和髋部骨折风险[46,47,48]。应在完善必要的生化检查、纠正电解质异常、排除继发性骨质疏松症后尽早开始抗骨质疏松治疗，首选口服药物，如阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、伊班膦酸盐。脆性骨折术后患者可以站立或坐直30 min以上则可以启动口服双膦酸盐类药物治疗。口服双膦酸盐类药物副反应发生率较低，主要以轻度上消化道症状为主，罕见的副反应包括不典型股骨骨折和下颌骨坏死，这类并发症发生可能与双膦酸盐类药物长期使用有关[49]。
双膦酸盐类药物通过抑制破骨细胞活性来抑制骨吸收。骨折二期愈合的骨痂塑型期，需要成骨细胞与破骨细胞协同发挥作用，所以理论上讲双膦酸盐类药物有可能会妨碍骨折的愈合。但事实上多数临床试验均未表明双膦酸盐类药物影响骨折愈合,HORIZON复发性骨折试验分析显示，在髋部骨折修复术后早期(2周内)、2~4周、4~6周或6周后应用唑来膦酸，唑来膦酸组与安慰剂组的骨折不愈合率无差异[50,51]。这一结果为脆性骨折术后早期药物治疗提供了依据。
口服双膦酸药物使用的禁忌证有如下几点：①导致食管排空异常的食管疾病或术后状态，②不能站立或坐直30 min以上，③慢性肾脏病，④低钙血症，⑤药物过敏。如果患者不能坐起或消化道无法耐受，可以选择静脉注射唑来膦酸[50]。
对于无法耐受口服双膦酸盐的患者，可以选择唑来膦酸、地舒单抗或特立帕肽，具体需要根据患者骨质情况及身体状况、疗效、不良反应和患者个人偏好综合决定[52]。唑来膦酸使用时可能会出现一过性流感样症状，特别是初次使用的患者，需要医生与患者沟通并积极对症处理;对于骨折高风险人群，也可以选择地舒单抗，特别是合并肾功能受损的患者，但地舒单抗停药后椎体骨折风险升高，需要患者长期使用，临床医生应结合实际情况综合决策[53,54]。对于骨折风险极高的人群，特别是合并椎体多处骨折的绝经后女性，可以使用促合成药物特立帕肽[55]。研究证实特立帕肽类药物比双膦酸盐类药物能够更有效地降低骨折风险，长期用药的安全性也得到验证[55]。特立帕肽需每日皮下给药，且单剂价格昂贵，从其有创的给药方式和经济性考量，可能会降低患者长期用药的依从性[56,57]。
选择性雌激素受体调节剂类药物可降低腰椎骨折风险。我们推荐将其用于不耐受任何双膦酸盐、地舒单抗或不能使用特立帕肽且深静脉血栓发生风险较低的患者，或是浸润性乳腺癌风险较高的女性患者[58,59]。
雌激素-孕激素联合治疗虽然能够降低骨折风险，但其代价是增加了发生乳腺癌、冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑卒中和静脉血栓栓塞症的风险[60,61];若单独使用雌激素治疗，虽然不增加冠状动脉粥样硬化性心脏病和乳腺癌的发生风险，但仍增加脑卒中和深静脉血栓的发生风险[62]。对于脆性骨折人群，激素替代疗法不推荐为首选治疗，仅适用于不能耐受其他药物治疗或需同时治疗更年期综合征的较为年轻的女性患者。
双膦酸盐类药物使用时长需遵循的一般原则是：使用阿仑膦酸类或利塞膦酸类5年或唑来膦酸3年后，根据骨折风险评估来决定是否继续使用[63,64]。对于有脆性骨折病史的患者，这类人群属于骨质疏松的严重阶段，再骨折风险高。双膦酸盐治疗可持续3~5年，评估风险和收益后决定后续治疗方案(Grade 1C)，后续的治疗方案包括：维持治疗、更换药物以及药物假期。对再骨折风险高的患者应再使用5年的双膦酸盐治疗;对再骨折低风险的患者可考虑药物假期，但药物假期何时启动以及持续多久尚存在争议，仍需进一步高质量询证医学证据。学术界认为采用药物假期可能在疗效和不良事件之间取得平衡[65,66,67,68]。脆性骨折术后患者属于高风险或极高风险人群，必要时可使用双膦酸盐治疗6~10年再行评估。
甲状旁腺激素相关蛋白类似物的治疗时间不应超过24个月。治疗时间超过2年药物效果未经证实、有骨肉瘤发生的潜在风险[56,68]。停用特立帕肽后，仍有骨折高风险的患者，可在停药后开始双膦酸盐药物治疗[69](Grade 2B)。不能耐受口服或静脉给予双膦酸盐类的患者，可选用地舒单抗(用于女性或男性)或雷洛昔芬(仅用于女性)。
地舒单抗能够增加骨密度，并降低骨折风险[36,37,38]。地舒单抗需长期使用，FREEDOM研究表明，持续使用地舒单抗10年，BMD仍维持增长[70]。而停用地舒单抗会导致快速的骨丢失、存在潜在腰椎骨折风险增加的可能[71,72]。地舒单抗使用方法为每6个月1次。因此，如果地舒单抗治疗推迟超过2~3个月或停用，应给予其他抗骨吸收药物(如双膦酸盐类药物)以预防快速骨丢失和椎体骨折。
定期对患者进行疗效评价可以判断抗骨质疏松治疗效果[73,74,75]。常用的监测手段有2种：通过DXA测量BMD;测量骨转化标志物，包括骨钙素和Ⅰ型前胶原N端前肽(N-terminal propeptide of type Ⅰprocollagen, PINP), Ⅰ型胶原N端肽(N-terminal telopeptide of type Ⅰ collagen, NTX)和Ⅰ型胶原C端肽(C-terminal telopeptide of type Ⅰcollagen, CTX)，评估骨代谢状态。
在药物治疗期间应定期监测血清维生素D3、血钙、尿钙等。此外，药物治疗前后可完善BMD检测，为后续疗效判断提供基线参考标准，但不应为了完善BMD检查而延误抗骨质疏松药物的启动。治疗早期可通过观察骨转换生化标志物来了解药物作用效果、评估疗效和患者用药依从性[8,76]。疗效评价的监测时间点尚存有争议，可以考虑在抗骨质疏松治疗后1~2年后，每1~2年复查骨密度，每3~6个月酌情复查骨转换指标[8,49,52]。如果疗效肯定可适当延长监测间隔。经过规范的抗骨质疏松治疗后，患者仍出现持续的骨密度减低或多次脆性骨折的发生，应考虑再次排查继发性骨质疏松症的可能。
临床医生还可根据骨折风险评估工具(如FRAX工具)来评估脆性骨折患者10年髋部骨折和主要骨质疏松性骨折发生风险，根据该发生风险进行量化风险分级(表3)。如今已有针对中国地区的版本[77]，可以更准确地为临床决策提供参考。
表3 骨折风险分级
一、指南制订方法
本指南制订过程符合世界卫生组织指南制订手册[78]所提及的原则及框架，预先制定计划书并严格按其开展。
二、指南发起单位
本指南由中华医学会骨科学分会创伤骨科学组、中华医学会骨科学分会外固定与肢体重建学组、国家骨科与运动康复临床医学研究中心发起并负责制订，由《中华创伤骨科杂志》编辑部组织骨科领域专家进行证据评价及推荐意见形成。启动时间为2019年1月23日，定稿时间为2020年12月10日。
三、指南使用者和目标应用人群
指南使用者：各等级医院从事脆性骨折治疗的医务人员，包括骨科、内分泌科、妇产科、风湿科等涉及骨质疏松患者诊疗的临床医师、护理人员、技术人员及相关教学、科研人员。指南目标人群：所有脆性骨折术后患者。
四、利益冲突声明与处理
所有参与指南制订的成员对本指南均无利益冲突，并填写了利益声明表。
五、证据检索
文献检索数据库包括：Pubmed、Medline、Embase以及Cochrane Library;文献类型：优先检索5年内已发表的系统评价、Meta分析及随机对照试验。检索时间：最终文献数据库时间为2020年9月17日。
六、证据评价
使用推荐意见分级的评估、制订和评价(GRADE)方法对证据的质量进行评价并对推荐意见进行分级(表4)。
表4 GRADE分级系统
七、推荐意见形成
根据证据评价结果，指南制定小组形成10条推荐意见。先后经过讨论会、初审会、终审会，最终确定了10条推荐意见。
八、指南外审
本《指南》在发布前进行了同行评议，并对评审意见进行了回复和修改。
九、指南发布和更新
指南的全文优先在《中华创伤骨科杂志》发表。同时，指南制订小组计划每2年进行指南更新。
十、指南传播、实施和评价
指南将通过学术会议、网络平台和学习班等方式进行指南传播。具体的传播方式包括：①骨科及骨质疏松领域会议讲解;②以期刊、单行本、手册等形式出版;③在国家骨科与运动康复临床医学研究中心网站刊载;④通过互联网平台传播。针对指南的实施和评价，拟通过发布本指南相关解读文章进一步促进指南的实施;通过国际实践指南报告规范(Reporting Items for Practice Guidelines in Healthcare, RIGHT)以及临床指南研究与评估系统(The Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation, AGREE Ⅱ)对该指南的报告质量以及制订质量进行评价。
本指南仅作为学术性指导意见，涉及内容随时间需不断完善。临床应用时需结合患者具体情况做出个体化治疗选择。
本指南存在以下不足：①未涉及中医药相关内容。②未就多学科协同治疗提供参考意见。③对需长期治疗的患者，如对双膦酸盐不耐受，由于缺少证据后续序贯治疗策略暂未推荐。④因缺少国内相关数据，本指南所涉及的骨折风险分级标准仅供参考。
本文授权转载自中华创伤骨科杂志，仅作知识分享
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