JAMA综述 | 乳腺癌免疫治疗：我们身在何处,又将走向何方？

免疫治疗已成为近年来癌症领域最炙手可热的话题，美国食品和药物管理局（FDA）已经批准了包括过继性细胞疗法，疫苗，溶瘤病毒、免疫检查点抑制剂等用于各种实体瘤及淋巴瘤的治疗。

在乳腺癌领域，免疫治疗的地位也越来越高，据统计，现在正在开展的相关临床试验已经超过了290项。2019年3月，美国FDA批准PD-L1抑制剂Atezolizumab联合白蛋白结合型紫杉醇用于转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗，这进一步激发了研究者们探讨乳腺癌免疫治疗的热情。

4月11日，《JAMA Oncology》在线发表了一篇综述文章，对乳腺癌免疫治疗的现状进行了全面梳理，强调了其在早期和转移性疾病中的潜力。

为了系统、全面地了解乳腺癌免疫治疗相关试验，研究人员通过对ClinicalTrials.gov网站（截至2018年4月24日）和PubMed（截至2018年6月30日）的内容检索发现，免疫检查点抑制剂（ICB）是乳腺癌中研究最多的免疫治疗形式。ICB单药治疗即可达到持久客观缓解，并且越早治疗缓解率越高。

对于出现缓解的患者，缓解的时间持久。目前研究的方向是联合治疗，正在开展的各项研究正在评估ICB与更多化疗药物、靶向治疗药物、疫苗以及局部消融治疗等联合治疗策略，以提高缓解率。到目前为止，尚未确定稳定的、可预测ICB缓解情况的生物标志物。

TNBC的肿瘤微环境中富含肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），是适应性免疫应答的标志，使得免疫检验点抑制剂在晚期TNBC中的研究备受关注。

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PD-1抑制剂与TNBC

在Ⅰb期KEYNOTE-012研究中，32名PD-L1阳性（定义为PD-L1在基质或≥1%的肿瘤细胞中表达）TNBC患者接受了Pembrolizumab单药治疗。在27例接受评估的患者中，ORR为18.5%，中位至缓解时间为17.9周，1例患者完全缓解，4例患者部分缓解，7例患者疾病稳定。

一项进一步评估Pembrolizumab的Ⅱ期临床研究纳入了170例转移性TNBC患者，分为化疗经治（队列A）和新治（队列B）两组。结果显示，化疗经治的PD-L1阳性乳腺癌患者接受Pembrolizumab单药治疗，ORR为4.7%，无论肿瘤PD-L1状态如何；Pembrolizumab用于PD-L1阳性乳腺癌患者一线治疗，ORR为23%，表明越早开展免疫治疗，患者获益的机率越高，并且持久缓解。

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PD-L1抑制剂与TNBC

另外一个I期研究中，PD-L1抗体Atezolizumab单药治疗PD-L1阳性的转移性TNBC患者（n=27）。在21例接受有效性评估的患者中，ORR为19%，其中2例完全缓解，3例部分缓解。在扩大队列的研究中，共入组115例转移性TNBC患者。其中，2/3的患者肿瘤高表达PD-L1，定义为在免疫浸润细胞中，PD-L1阳性率大于等于5%。总体来说，ORR为10%，其中PD-L1阳性患者为13%，PD-L1阴性患者为5%。而且，Atezolizumab用于一线治疗的缓解率（26%）大于后线治疗（＜10%）。

此外有研究数据提示，免疫检查点抑制剂在HR阳性/ERBB2阴性患者中的治疗效果要优于ERBB2阳性患者。一项评价avelumab治疗乳腺癌的临床研究数据显示，72例HR阳性/ERBB2阴性患者的ORR为28%，而26ERBB2阳性患者则无患者获得缓解。该研究中58例TNBC患者的ORR为5.2％。已发表的乳腺癌免疫治疗相关研究总结如下表：

ICB单药治疗晚期TNBC仅限于少数患者获益。优化乳腺癌免疫治疗药物治疗效果，需要我们更好地理解内源性免疫反应缺陷。肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环,恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应,从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。

越来越多的研究表明，许多乳腺癌治疗方法（包括化疗、靶向治疗和放疗）可以影响肿瘤免疫微环境，包括抗原的释放和递呈、免疫调节细胞和细胞因子的产生，以及T细胞运载的基质，为免疫联合治疗提供了理论依据。相关的免疫联合研究汇总如下：

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ICB联合化疗

晚期TNBC

➤Ib期多队列研究对atezolizumab联合白蛋白结合型紫杉醇用于转移性TNBC治疗的安全性、耐受性和初步临床活性进行评估，纳入了33名IV期或局部复发性TNBC女性，她们于2014年11月8日至2017年4月30日之间在全美的11个地点接受了0-2线化疗。中位随访时间为24.4个月（95% CI，22.1-28.8个月）。患者接受了同步静脉输注atezolizumab联合静脉输注白蛋白结合型紫杉醇治疗（至少4个周期）。

确诊的ORR为39.4％（95％CI，22.9％-57.9％），而中位缓解期为9.1个月（95% CI，2.0-20.9个月）。同步白蛋白结合型紫杉醇既没有明显改变肿瘤免疫微环境标志物（程序性死亡配体1、肿瘤浸润淋巴细胞、CD8），也没有减损atezolizumab的全身免疫活性（增殖性CD8＋T细胞的扩展、CXCL10趋化因子的增加）。

➤Ⅲ期临床研究IMpassion130评估了atezolizumab联合白蛋白紫杉醇在未治疗过的局部晚期或转移性TNBC中的疗效。结果显示，对于未经治疗的转移性TNBC或不可手术的局部晚期TNBC患者，在白蛋白紫杉醇基础上联合PD-L1抑制剂atezolizumab可显著改善其PFS和OS，且在PD-L1阳性患者中的疗效获益更为显著。

在ITT人群中，PFS从5.5个月增加到7.2个月（HR=0.8，P=0.0025），具有显著统计学差异；在PD-L1阳性人群中，PFS从5.0个月增加到7.5个月（HR=0.62, P<0.0001），具有显著统计学差异。

值得强调的是，在PD-L1阳性的患者中，第一次中期分析OS从15.5个月延长至25.0个月，延长近10个月。基于此结果，FDA加速批准atezolizumab联合化疗一线治疗无法切除的局部晚期或转移性PD-L1阳性TNBC。Atezolizumab成为第一个被批准用于乳腺癌的免疫疗法。

➤一项Ib/II期临床研究（NCT02513472）评估了pembrolizumab联合新型抗癌药甲磺酸艾日布林Halaven治疗转移性TNBC。中期分析显示，至多接受过2次治疗的患者ORR为26.4%。同样，无论PD-L1状态如何，均可观察到缓解，并且早期治疗更为明显。

早期TNBC

ICB联合化疗用于乳腺癌新辅助治疗的研究也正在开展。

➤在I-SPY2试验中，患者被随机分配接受pembrolizumab（每3周200mg，持续4周）和紫杉醇联合用药，随后多柔比星和环磷酰胺（69名患者）或标准化疗方案（180名患者）。根据HR状态，HER2状态和70种基因表达谱标志物测试结果，患者被认为具有高度复发风险。

在TNBC亚组中，估计的pCR率分别为60％和20％，而在HER2-/HR+亚组中，估计的pCR率分别为34%和13%。研究显示，pembrolizumab联合标准新辅助化疗可明显提高所有HER-乳腺癌患者的pCR率，尤其是TNBC患者的pCR率。

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ICB联合局部消融

传统的局部治疗策略，例如放射疗法，可以诱导抗原释放并促进肿瘤特异性免疫反应，并且临床前研究显示免疫联合放疗表现出协同效应。

➤几项评估免疫联合放疗治疗乳腺癌的临床试验正在进行中，包括pembrolizumab联合放疗治疗HR阳性乳腺癌和TNBC（NCT02303366，NCT02608385，NCT02730130和NCT03051672）以及CTLA-4抑制剂Tremelimumab联合脑部放疗,加/不加曲妥珠单抗治疗ERBB2阳性患者(NCT02563925)。

➤同时ICB联合术前放疗用于早期TNBC患者的试验（NCT03872505）也正在进行中。另外一种联合的形式——冷冻消融联合免疫治疗正在研究用于早期乳腺癌患者乳房切除术。

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ICB联合靶向治疗

乳腺癌常见的靶向治疗药物如曲妥珠单抗、CDK4/6抑制剂均显示可增强抗肿瘤免疫原性，因此具有免疫联合的潜力。

➤PANACEA研究探讨了pembrolizumab联合曲妥珠单抗用于曲妥珠单抗耐药的ERBB2阳性晚期乳腺患者的疗效，结果显示，在PD-L1阳性患者中ORR为15.2%，PD-L1阴性患者中无患者缓解。

➤正在进行的一项pembrolizumab联合abemaciclib的1b期研究显示出了临床获益，并且安全性可接受，16周时ORR为14.3％，疾病控制率为60％。

➤ICB联合PARP抑制剂同样具有前景，olaparib联合durvalumab以及niraparib联合pembrolizumab治疗乳腺癌，都是非常热门的抗癌组合。

随着我们对肿瘤、肿瘤微环境以及影响因素的深入了解，预计联合治疗策略将成为乳腺癌免疫治疗的前进方向。在临床研究中，严谨的试验设计方案、最为合适的主要研究终点和相关性研究，在确定乳腺癌的最佳联合策略中起着至关重要的作用。

ICB在乳腺癌中的关键随机Ⅲ期注册研究

参考文献：Adams S, Gatti-Mays ME, Kalinsky K et al. Current Landscape of Immunotherapy in Breast Cancer: A Review. JAMA Oncol. 2019 Apr 11. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.7147.