《自然》：科学家开发新型测序技术，摸清肿瘤细胞的位置

▎药明康德内容团队编辑  

肿瘤是一种复杂的组织，包含不同类型的细胞，细胞之间的基因组可能有着非常大的差异。这些细胞的状态和行为同时受到遗传和环境因素的影响：癌细胞内发展出的突变，可能为它们带来耐药性、转移或复发的“优势”；另一方面，细胞在肿瘤组织内处于什么位置，以及肿瘤与其周围组织的关系，也影响到细胞状态和药物是否能起作用。

为了能够同时得到肿瘤细胞的基因组信息和在组织中的位置信息，哈佛大学-麻省理工学院Broad Institute的研究人员开发出了一种具有空间分辨率的DNA测序新技术，名为Slide-DNA-seq。他们还进一步将这种测序技术与高空间分辨率的基因表达分析相结合，以便更好地了解癌症进展，以及开发潜在的治疗方法。研究成果日前登上了顶尖学术期刊《自然》。

利用Slide-DNA-seq，研究人员可以分析完整的组织切片，其中每个细胞都保持在原位，而不必像传统的测序技术那样先把细胞分离出来再提取DNA。实现的方法是用一种专门的载玻片，上面覆盖着特殊的微型小球，可以捕获DNA，而每个小球上附带独一无二的条形码，读取条形码可以知道小球的位置。

“每颗小球和一个细胞差不多大。总的来看，它们就像相机上的一个个像素，拍摄出组织中每个细胞内基因组变化的快照。”研究团队的共同通讯作者之一Fei Chen博士解释。

▲该研究的共同通讯作者Fei Chen博士和Jason Buenrostro博士（图片来源：Broad Institute）

研究人员还整合了他们先前开发的空间转录组学方法，因此可以在组织环境中既看到细胞DNA的变化又看到基因表达的变化。“我们可以用同样的条形码微型小球捕获每个细胞的转录组，将两组测量结果结合起来，得到一个多模态图像。”Chen博士介绍。

▲研究团队在2019年开发的基于RNA的slide-seq方法发表于《科学》

研究人员在转移性癌症小鼠模型和结肠癌患者的原发性肿瘤样本中测试了新技术的应用，证明Slide-DNA-seq可以准确地保留肿瘤的局部结构，识别出不同空间区域的癌细胞亚群。

而通过与空间转录组学的整合，研究人员还发现了与细胞本身的遗传因素、以及肿瘤微环境相关的不同基因群。研究论文指出，表明“这种多模式空间基因组学方法提供了一个通用平台，用于量化细胞内在和细胞外在因素如何影响基因表达、蛋白质丰度和其他细胞表型”。

▲Slide-DNA-seq“看见”肿瘤内的细胞组成（图片来源：参考资料[2]）

除了癌症研究外，共同通讯作者Jason Buenrostro博士认为这项技术还将有更广泛的应用，可以在各种组织内测量DNA分子。“我们认为，未来还可以在这项工作的基础上构建工具，测量DNA修饰，例如表观遗传组。”

参考资料：

[1] Zhao, T., Chiang, Z.D., Morriss, J.W. et al. Spatial genomics enables multi-modal study of clonal heterogeneity in tissues. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04217-4

[2] New DNA sequencing technique preserves cells’ locations within tissues. Retrieved Jan. 4, 2022, from https://www.broadinstitute.org/news/new-dna-sequencing-technique-preserves-cells%E2%80%99-locations-within-tissues

[3] Rodriques SG, Stickels RR, et al (2019) Slide-seq: A scalable technology for measuring genome-wide expression with high spatial resolution. Science. Doi: 10.1126/science.aaw1219