目录
临床研究
Clinicopathological features and prognostic validity of the European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) and American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8th staging systems in colonic neuroendocrine neoplasms.
Cancer Med [IF=3.357]
目的：该研究旨在探索结肠神经内分泌肿瘤的临床病理特征并比较欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)和美国癌症联合委员会第八版（AJCC 8 th）分期系统对于结肠神经内分泌肿瘤患者预后的预测效力。
方法：研究总共收集并分析了167例来自中国12家医疗中心及1248例来自美国SEER数据库的结肠神经内分泌肿瘤病例数据，所有患者的肿瘤均根据ENETS及AJCC第八版分期系统进行分期。
结果：中国队列及SEER队列患者的临床病理特征有显著差异。纳入的两组队列中均发现结肠神经内分泌癌（NEC）及混合性腺神经内分泌癌（MANEC）在中肠较后肠更常见。中肠起源的肿瘤与后肠起源相比往往更大且分期更高。AJCC第八版分期系统和ENETS分期系统对于结肠NEC/MANEC患者的预后预测效力相近。
表1 结肠神经内分泌肿瘤在基线的临床特点
表2 对比中肠和后肠起源的结肠NENs的临床特点
图1
(A)中国结肠NEC/MANEC患者根据ENETS分期系统的K-M生存分析曲线
(B) 中国结肠NEC/MANEC患者根据AJCC第八版分期系统的K-M生存分析曲线
(C) SEER数据库结肠NEC/MANEC患者根据ENETS分期系统的K-M生存分析曲线
(D) SEER数据库结肠NEC/MANEC患者根据AJCC第八版分期系统的K-M生存分析曲线。
结论：该研究结果提示起源于中肠和后肠的结肠神经内分泌肿瘤临床病理特征不同。AJCC第八版分期系统及ENETS分期系统对于结肠神经内分泌癌及混合性腺神经内分泌癌有着相似的预后预测效力。
陈洁教授
中山大学附属第一医院
结肠神经内分泌肿瘤属于神经内分泌肿瘤的少见类型，大约占所有神经内分泌肿瘤的4-8%。由于结肠神经内分泌肿瘤发病率极低（约0.02-0.06/100000）, 既往文献甚至欧美指南往往把结肠神经内分泌肿瘤和直肠神经内分泌肿瘤放在一起撰写，然而结肠神经内分泌肿瘤和直肠神经内分泌肿瘤临床病理特征差异巨大，我们的既往小样本研究表明，结肠神经内分泌肿瘤病理类型上往往是分化差的神经内分泌癌或混合性腺神经内分泌癌，发现时分期通常是III/IV期，总体预后较差；而直肠神经内分泌肿瘤则大部分是分化好的神经内分泌瘤，G1级多见，T1期多见，绝大部分不转移，预后较好。这种差异的原因可能与结肠和直肠的组织胚胎起源不同存在一定关系，直肠属于后肠，而结肠则2/3属于中肠，1/3属于后肠。
由于结肠既有起源于中肠的部分，也有起源于后肠的部分，那么结肠神经内分泌肿瘤本身是否也存在不同胚胎起源部位的病理特征差异呢？由于专门研究结肠神经内分泌肿瘤的文献极少且研究病例数也少，我们希望在前期研究的基础上做一个样本量相对大的研究，能帮助临床医生更好地认识结肠神经内分泌肿瘤的临床病理特征，因此做了这样一个国内多中心回顾性临床研究，并用中国的多中心数据和SEER数据库里检索到的结肠神经内分泌肿瘤进行临床病理特征进行比较，结果首次发现结肠神经内分泌肿瘤确实存在东西方差异和不同胚胎起源部位的差异。中国的结肠神经内分泌肿瘤中神经内分泌癌相对多见。结肠神经内分泌癌（NEC）及混合性腺神经内分泌癌（MANEC）在中肠起源的结肠较后肠起源的结肠更常见。
此外，在进行这个临床研究的时候正值AJCC第八版发布，在这一版分期中，结肠神经内分泌肿瘤分期按照分化好的神经内分泌瘤（NET）和分化差的神经内分泌癌/混合性腺神经内分泌癌（NEC/MANEC）分别进行分期，前者和2007年ENETS发布的分期系统一致，而后者则参照结肠腺癌的分期系统。ENETS结肠神经内分泌肿瘤分期系统则没有把NET和NEC分别进行分期。那么，对于结肠神经内分泌癌而言，从预后预测效能上按照结肠腺癌进行分期的AJCC分期系统和传统的ENETS分期系统孰优孰劣？我们通过对中国多中心数据以及SEER数据的分析发现AJCC第八版分期系统和2007版ENETS分期系统对于结肠NEC/MANEC患者的预后预测效力相近，因此AJCC似乎没有必要把结肠NET和NEC/MANEC分别进行分期。
最后，这项多中心合作研究得到了国内12家大型医院（包括综合性医院及肿瘤专科医院）同道们的支持，才得以收集到目前为止亚洲最大样本量的一个结肠神经内分泌肿瘤数据系列进行分析，使我们能够更清晰地更全面地了解结肠神经内分泌肿瘤的临床病理特点。对于神经内分泌肿瘤这种少见肿瘤，特别是结肠这种少见中的少见部位，临床研究一定要多中心合作，方能聚沙成塔，聚水成川。
Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials Comparing Active Treatment with Placebo in Metastatic Neuroendocrine Tumors.
Oncologist [IF=5.252]
背景: 大多数指南仍然建议对无症状、不可切除的神经内分泌肿瘤(NETs)患者进行积极监测随访。然而，最近几项随机安慰剂对照试验的结果表明，大多数患者能受益于积极治疗。我们对临床试验的汇总结果进行了荟萃分析，将积极治疗组与安慰剂组进行比较，以确定积极治疗是否具有生存优势。
材料与方法: 该荟萃分析评估了6项对比无症状、转移性NETs患者的药物治疗和安慰剂治疗的临床试验。这些试验使用的药物(奥曲肽、兰瑞肽、舒尼替尼、依维莫司、 Lu-Dotatate )和肿瘤部位(胃肠、胰腺、肺)存在异质性。安慰剂组和积极治疗组的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)均从单独的试验数据中获得，并将这些数据整合以获得汇总结果。
结果: 所有的单个试验都报告积极治疗组的无进展生存期（PFS）显著改善，合并分析的数据也证实了这一优势。在第3、6、12、18和24个月，安慰剂组和治疗组的合并PFS率分别为92.9% vs. 96.9%; 54.3% vs. 83.7%; 35.5% vs. 68.5%; 25.1% vs. 54.7%; 17.7% vs. 61.0%；积极治疗组的OS也更长。在第6、12、24、36、48和60个月，OS率(安慰剂vs.积极治疗)分别为88.1% vs. 93.4%; 84.1% vs. 86.2%; 67.4% vs. 76%; 56.6% vs. 64.4%; 49.9% vs. 61.0%; 41.7% vs, 45.9%（图2）。
A
B
图2
A.治疗组和安慰剂组无进展生存期（PFS）合并分析结果；
B.治疗组和安慰剂组总生存期（OS）合并分析结果
结论: 这项荟萃分析证实了近期多项临床试验的结果，表明与安慰剂对比，积极治疗能使患者生存获益。重要的是，这些发现是通过广泛的患者人群和不同治疗药物在转移性NETs中获得的。由于缺乏可靠的预后因素来确定哪些患者不太可能从积极治疗中获益，这些发现支持大多数患者进行早期治疗。
实践意义: 尽管大多数指南仍然建议对诊断为转移性神经内分泌肿瘤的患者进行积极监测，但这项荟萃分析以及近期关键临床试验的数据表明，大多数患者可以从一线积极治疗中获益。然而，还需要更多的数据来证实这一点。
Anatomic site as prognostic marker of pancreatic neuroendocrine tumors: a cohort study.
Eur J Endocrinol. [IF=5.107]
目的：在胰腺神经内分泌瘤(pNET)中，即使患者肿瘤分级和分期相似，预后也不尽相同。该研究旨在评估PNET中不同解剖部位的预后价值。
设计：基于监测、流行病学和最终结果数据库的队列研究。
方法：纳入2004-2015年间诊断的非功能性pNET患者，使用Log-rank和多因素cox回归分析比较不同解剖部位的疾病相关死亡率和全因死亡率。
结果：纳入4,171例患者(1,839例女性[44.1％]，中位年龄层为60-64岁，范围10-14岁至≥85岁)。位于胰头和胰体/胰尾的pNET患者的肿瘤直径、种族、性别和年龄分布相当，但胰头的Ⅲ级和IV级NET发生率更高(13.2％ vs 6.6％，4.4 ％ vs 1.9％，p<0.001)。与胰体/胰尾NET相比，胰头NET更可能是局部晚期的(32.2％ vs 19.9％)，而远处转移无差异(分别为36.4％和33.5％，p<0.001)。与胰体/胰尾的NETs相比，胰头NETs具有较高的疾病特异性死亡风险[(单因素分析, Log-rank，p<0.001)和多因素分析(HR 1.34，95％CI 1.10-1.65，p=0.004)]。全因死亡率的多因素分析也显示胰头pNET患者的风险较胰体/胰尾pNET患者增加(HR 1.23，p=0.013)。
图3
胰腺神经内分泌瘤患者中，基于肿瘤不同解剖部位的全因死亡率( A)和疾病特异性死亡率(B)的Kaplan-Meier分析
结论：PNET解剖部位与死亡风险相关，应被视为影响预后的因素，并作为指导患者管理的额外考虑因素。
药物治疗
启用生长抑素类似物的类癌综合征患者的类癌性心脏病负担
Clin Ther [IF=2.935]
目的：由于5-羟色胺的过量分泌，患有不受控制的类癌综合征(CS)患者可能发展出类癌性心脏病(CaHD)。然而， CaHD的流行病学和管理其所需的医疗资源尚不清楚。该研究调查了美国CS患者中CaHD的患病率和经济负担。
方法：回顾性研究分析了CS患者启动生长抑素类似物(SSA)治疗患者的保险索赔。符合条件的CS患者有≥1次医疗理赔，并且在开始SSA治疗前1年和开始SSA治疗后至少30天持续有医疗保险覆盖。基于心脏病专家的临床经验，使用预设的医学和/或手术理赔列表确定CaHD标记物。在研究期间，病例受试者曾就CaHD标记物提出医疗/手术理赔; 对照组受试者无CaHD标记物。在SSA治疗开始前评估基线特征。在SSA治疗开始后的随访期间评估经济结果(医疗保健资源和支出)，并对事件病例受试者和对照受试者的经济学结果进行比较。描述性统计数据用于评估人口统计学和临床特征。单因素和多因素模型用于评估病例受试者和对照受试者之间的医疗资源使用和成本的差异。
结果：共654例患者符合纳入标准; 248(38％)例伴有CaHD标志物，并被排除在经济学分析之外。分析样本包括406例CS患者，其中185例(46％)发生CaHD事件(病例受试者)，221例为对照组。病例受试者和对照受试者之间的基线特征相似，但病例受试者年龄更大。由于较高的平均住院率(1.4 vs 0.7)和较长的住院时间(4.3 vs 2.0天)、较多的诊所就诊( 22.8 vs 19.8)及门诊服务(22.3 vs 15.4; 所有，P<0.05)次数，病例受试者的平均医疗资源使用和成本较高(总费用为51,825美元 vs 29,068美元; P<0.01)。
表3 类癌性心脏病(CAHD)病例受试者和对照受试者的卫生保健资源使用和成本
意义：在开始SSA治疗之前和开始SSA治疗的2年内，CaHD可能在CS患者中很常见，这表明5-羟色胺分泌的控制不佳。与无CaHD的CS患者相比，CaHD患者除了临床患病外，还需要花费大量经济支出。
流病调查
Patterns of Symptoms Burden in Neuroendocrine Tumors: A Population-Based Analysis of Prospective Patient-Reported Outcomes.
Oncologist [IF=5.252]
研究背景: 如何最好地帮助神经内分泌瘤(NETs)患者仍不清楚。提升护理质量需要了解症状的发展轨迹。目前缺乏对病程症状负担的客观有效评估。本研究使用患者报告的结果，研究NETs中症状负担的模式和危险因素。
受试者、研究材料和方法: 对2004年至2015年确诊且至少存活1年的NETs患者进行回顾性、基于人群的观察性队列研究。前瞻性收集的患者报告的埃德蒙顿症状评估系统评分从省级行政卫生数据库中获取。诊断后的1年和5年的中度至重度症状评分分别以图形表示。多因素泊松回归确定了与诊断后第一年中至重度症状评分记录相关的因素。
结果: 在2721例患者中，有7719例患者在诊断后5年内进行了症状评估。中度至重度评分最常见于疲劳(40%-51%)、幸福感(37%-49%)和焦虑(30%-40%)。随着时间的推移，中度至重度症状的比例是稳定的。中度至重度焦虑的比例在确诊后6个月内下降了10%，之后趋于稳定，其他症状的变化低于5%。在确诊后的第一年观察到类似的情况。原发肿瘤部位、转移性疾病、年龄较年轻、共病负担较高、社会经济地位较低以及在评估后30天内接受治疗与较高的症状负担升高风险独立相关。
图4
诊断后5年内中至重度(EASA评分≥4分)症状的神经内分泌肿瘤患者比例
(A): 焦虑、抑郁、疲劳和幸福感。
(B): 嗜睡、食欲减退、恶心、疼痛、和呼吸短促。
趋势线并不表示连续的数据，而是为了便于可视化症状随时间变化的趋势
结论: NETs患者中至重度患者报告的症状发生率较高，且随时间变化不大。患者在诊断后仍有长期症状负担的风险，突显了潜在的未满足需求。结合已确定的患者及与中度到重度症状评分相关的疾病因素，这些信息对于支持症状管理策略以改进以患者为中心的护理非常重要。
实践意义: 本研究采用人群水平、前瞻性收集、验证患者报告结果的措施来评估神经内分泌瘤(NETs)患者诊断后的症状负担和轨迹。这是对NETs患者报告症状的最大和最详细的分析。NETs患者在诊断时表现出很高的症状负担，且在5年后仍然存在，突显了未满足的需求。早期和全面的症状筛查和管理是必要的。这些信息可应用于设计更好的支持患者的途径和政策，评估支持性干预措施，并在提供者、机构和系统水平评估症状管理的有效性。
Epidemiology of Large Bowel Carcinoid Tumors in the USA: A Population-Based National Study.
Dig Dis Sci [IF=2.937]
背景及目的：既往研究表明，大约90%的类癌肿瘤发生在胃肠道。然而，既往流行病学研究的局限性为样本量小。该研究旨在利用基于人群的数据对大肠类癌(LBC)进行更为可靠的流行病学调查，以便更准确地确定这些肿瘤的危险因素。
方法：该研究使用了一个商业数据库(Exploreys公司，克利夫兰，俄亥俄州)，其中包括来自26个主要的美国综合医疗系统的电子健康记录数据。根据医学临床术语系统命名法(SNOMED-CT)确定了1999年至2018年间诊断为LBC(不包括阑尾类癌)的18岁及以上患者，并评估了LBC的患病率。该研究还进行了单因素分析，以探讨基于年龄、种族和性别的疾病分布，并确定其潜在的风险因素。
结果：在数据库中的62,817,650例个体中，4530例被确定为LBC，总患病率为7.21/100,000。更易患LBC的个体为老年人(年龄> 65岁)[OR 2.17，CI 2.05-2.31，p<0.0001]、吸烟者[OR 3.25; 95％CI 3.00-3.53，p <0.0001]、有酗酒史[OR 3.75; 95％CI 3.52-3.99，p<0.0001]、糖尿病(DM)[OR 4.42; 95％CI 4.14-4.72，p<0.0001]、肥胖[OR 1.58; 95％CI 1.43-1.74，p<0.0001]、癌症家族史[OR 8.06; 95％CI 7.47-8.71，p<0.0001]以及存在溃疡性结肠炎的病史[OR 6.93; 95％CI 5.55-8.64，p<0.0001]或克罗恩病的病史[OR 6.45; 95％CI 5.24-7.95，p <0.0001]。与非洲裔美国人相比，白种人中LBC的发病率较低[OR 0.57; 95％CI 0.53-0.61，p<0.0001]。基于性别的差异无统计学意义; 男性 vs 女性[OR 1.02; 95％CI 0.96-1.08，p= 0.47]。最常见的症状包括潮红、腹泻、恶心、体重减轻和腹痛，而最常见的胃肠道相关的症状包括穿孔、阻塞、出血、肠套叠和肠扭转。
结论：这是评价LBC发生率的最大的流行病学研究。该研究估计LBC的患病率为7.21/100000。由于这些肿瘤可能导致危及生命的并发症，应对临床表现可疑的LBC的重要危险因素进行彻底评估。为了更好地理解这些风险因素与LBC之间的关联机制，还有待于进一步的研究。
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专家简介
中山大学附属第一医院消化内科副主任
欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）顾问委员会委员(2015-2018)
欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）会员
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会神经内分泌肿瘤学组（CSNET）组长
中国医师协会胰腺病分会胰腺神经内分泌肿瘤专委会副主任委员
中国医促会神经内分泌肿瘤分会常委
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会整合肿瘤学分会常委
中国医师协会整合医学医师分会整合肿瘤学专业委员会副主任委员
中华医学会消化病学分会胃肠激素与神经内分泌肿瘤学组副组长
中国研究型医院学会消化外科专业委员会神经内分泌肿瘤学组顾问
中华医学会消化病学分会肿瘤协作组委员
广东省医学会消化病分会委员
广东省医学会消化病分会肿瘤学组副组长
广东省医师协会消化科医师分会副主任委员
广州抗癌协会胃癌专业委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）会员
中华消化杂志通讯编委
ENETS 官刊Neuroendocrinology 编委
Journal of Pancreatology 编委
专注于胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊治和研究
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