疾病简介
Alstrom综合征又称肥胖-视网膜变性-糖尿病综合征，为一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，1959年由Alstrom等首次报道。目前诊断主要依据以下几个方面：（1）视网膜色素变性，视神经萎缩；（2）神经性耳聋；（3）糖尿病，胰岛素抵抗；（4）心脏扩大，扩张性心肌病，心力衰竭；（5）黑棘皮症；（6）高尿酸血症；（7）高甘油三酯血症；（8）高促性腺激素，性功能低下；（9）肝功能异常，慢性肝炎，肝硬化；（10）缓慢进展的肾脏功能障碍；（11）中枢性尿崩症；（12）身材矮小，脊柱侧凸或弯曲；（13）高血压。临床表现同时具有视网膜色素变性、视神经萎缩、神经性耳聋、糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖，可初步考虑诊断为Alstrom综合征。目前Alstrom综合征尚无根治措施，主要针对肥胖和高胰岛素血症，给予严格的饮食控制，加强锻炼，减轻体重，口服盐酸二甲双胍片或胰岛素增敏剂如吡格列酮等改善胰岛素抵抗。如患者合并甲状腺机能减退、性腺功能低下、生长激素缺乏、尿崩症等内分泌异常，可给予补充左甲状腺素钠、睾酮、生长激素、弥凝等相应的替代治疗。针对高尿酸血症，给以低嘌呤饮食、苯溴马隆、别嘌呤醇等降尿酸。高甘油三酯血症时，口服贝特类降血脂，但需要注意患者是否存在肝肾功能损害。由于患者可同时患有糖尿病、肝肾功能衰竭、充血性心力衰竭等，且无特效治疗，预后差。Alstrom综合征不同年龄阶段临床特征不同，初步诊断依赖于临床症状，但确诊依赖于ALMS1基因检测。
ALMS1基因
Alstrom综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病，ALMS1基因是唯一确定与本病发病相关的基因，位于2p13，包含23个外显子，编码4169个氨基酸，组成相对分子质量大约461200的蛋白质。目前为止，大多数致病性突变发生于外显子7下游，聚集在ALMS1基因外显子8（49％）、10（17％）、16（19％），称为致病热点区。但对土耳其患者研究中有不同百分比，其中外显子8和外显子10突变共占72％，大多数突变为纯合突变和复合杂合突变，也发现三等位点基因突变。Marshall等对多国家、多种族研究显示，在外显子3…589、10、12、14、15、16、17、18、19、21和内含子2、9、15也发现突变位点，另外还发现拼接位点点突变。至今全球已鉴定出Alstrom综合征有239种致病性基因突变，绝大多数（96％）突变是无义突变和移码突变（插入或缺失），导致不成熟蛋白提前截短。AMLS1蛋白位于患者纤毛细胞中心体和基底部，广泛表达于各个受累器官、组织，导致其病理性变化，在细胞周期调控、鞭毛运输中起重要作用。最近研究表明，ALMS1在细胞运动、细胞基质产生、红细胞转铁蛋白交换、葡萄糖转运蛋白4抗体和跨膜受体蛋白1抗体中也发挥重要作用。但其精确分子致病机制尚未完全阐明。
案例分享
临床症状
先证者，男，10岁，临床诊断为Alstrom综合征，先证者亲属无相关症状
患者眼底彩照
患者OCT检查结果
检测项目
眼科遗传病基因检测
检测方法：从受检者外周血中提取基因组DNA，构建基因组文库，通过探针杂交捕获相关的目的基因外显子及相邻内含子部分区域，进行富集。富集的目的基因片段基于NovaSeq6000技术测序平台测序，双末端（PairedEnd）测序策略。测序仪下机原始数据使用bcl2fastq将.bcl文件转换成.fastq文件，并使用BWA，Samtools和Picard软件将reads比对到人类参考基因组GRCh37/hg19，生成的.bam文件采用GATK系列软件进行局部重新比对，重复序列去除并进行变异检出。使用Annovar对.vcf变异文件进行变异注释。
检测结果
检出一个与受检者临床表型匹配的致病性基因变异
备注：按照美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）制定的遗传变异分类标准，变异分为以下5种类型，Pathogenic表示致病的变异；Likelypathogenic表示可能致病的变异；Benign表示良性的变异；Likelybenign表示可能良性的变异；Uncertainsignificance表示意义不明确的变异。AD表示常染色体显性遗传；AR表示常染色体隐性遗传；X-linked表示X连锁遗传。
遗传解析
1.ALMS1基因突变常导致CORD兼发Alstromsyndrome（盲+听力损伤+肥胖+2型糖尿病），以常染色体隐性的方式遗传；
2.被检先证者携带以下杂合突变：（1）ALMS1c.5418delC；p.Tyr1807Thrfs*23，此突变已被HGMD数据库收录，已有文献报道为致病突变；
（2）ALMS1c.5701-5704delGAGA；p.Glu1901Argfs*18，此突变已被HGMD数据库收录，已有文献报道为致病突变；
3.经检测被检先证者携带突变来源明确（父、母源），且基因诊断与临床表型相符，为致病变异。
遗传咨询建议
(1) 被检先证者父母将来再生育时，所生子女患病的概率为25%，所生子女为正常人群中的携带者的概率为50%，所生子女为正常基因型的概率为25%；
(2) 被检先证者将来与正常基因型的女性进行婚配时，所生子女都为正常人群中的携带者；被检先证者将来与携带该基因的正常女性进行婚配时，所生子女患病的概率为50%；为正常人群中的携带者的概率为50%。
一代验证结果
参考文献
1.刘兰荣，李红，时立新等，Alstrom综合征的研究进展，国际内分泌代谢杂志2017年9月第37卷第5期IntJEndoerinolMetab，September2017，Vo1．37，No．5
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