一、概述
马方综合征（Marfan syndrome；OMIM154700）为一种遗传性结缔组织疾病，为常染色体显性遗传。表型变异较大，患者身材瘦高，四肢细长，尤其是前臂和大腿；指（趾）特别长，呈典型蜘蛛样改变，关节松弛，4指握拳捏住拇指时，拇指尖端超出手掌下侧缘；头长、面窄、凸腭；有鸡胸、扁平胸、漏斗胸、驼背、脊椎侧凸或脊椎裂；双眼晶状体脱位或半脱位，并有视网膜剥离、虹膜震颤、白内障（发生于病变晚期）、斜视、瞳孔缩小、继发性青光眼等。主动脉根部扩张伴主动脉瓣闭锁不全、升主动脉瘤、主动脉夹层分离，二尖瓣脱垂，严重者并发二尖瓣闭锁不全；皮下脂肪稀少，肌肉发育不良，腹股沟疝、脐疝、横膈疝等。心血管病变是马方综合征主要死亡原因，占本病死因70%～90%。大多数马方综合症患者有家族史，但同时又有25%~30%的患者是由于自身突变导致；自发突变率大约是2万分之一。
二、临床表现
骨骼改变
该综合征患者四肢奇长且细，尤以指(趾)为著。躯干可因侧弯后突而短缩，使四肢显得更为伸长，宛如蜘蛛足，故名蜘蛛指。肌肉张力降低，关节活动增加，可有超常的运动范围，但脱位罕见。头长，额部圆凸，胸骨畸形多由肋骨过长所致漏斗胸或鸡胸更常见，肩胛隆起呈翼状。全身性结缔组织异常可累及关节囊、韧带、肌腱、肌膜，可导致关节反复脱位、扁平足或高弓足，腭弓高，牙齿不整齐。
常见马方综合征检查方法：
(1)掌骨指数：在双手X线后前位片上，食指、中指、无名指和小指4个掌骨平均长度除以该4掌骨中部的平均宽度所得数值，正常人掌骨指数小于8，该综合征男大于8.4，女大于9.2。
(2)拇指征：令患者拇指内收，横置于掌心伸直并握拳。如果伸展的拇指明显超出该手尺侧缘，则为阳性。
(3)腕征：患者以一手在对侧桡骨茎头近端处握住对侧手腕，以拇指和小指围绕1周如果拇指与小指不加压力时可相互重叠则为阳性。
眼部改变
最特征性表现是晶体脱位或半脱位，约3/4的患者为双侧性。晶体脱位可由多种因素所引起。大眼和小晶体可使晶体周围间隙增大，悬韧带扩展，睫状体发育不良，悬韧带及其附着于晶体处异常。此外，本综合征还可出现高度近视、青光眼、视网膜剥离、虹膜炎等眼部异常。这些眼部病变较晶体脱位对眼的影响更为严重。巩膜异常表现为蓝色巩膜。有时也可发生角膜过大、色素性视网膜炎、脉络膜硬化、斜视、眼球震颤、睑震颤和前房变浅
皮肤改变
最常见的皮肤表现为皮纹增宽或有萎缩性皮纹这些皮肤异常表现可见于身体的许多部位，尤以胸部、肩部三角肌区和大腿部为显着。
心血管异常
30%～40%的病人有心血管系统并发症，最常见的心血管异常为主动脉特发性扩张、主动脉夹层动脉瘤和二尖瓣异常等。有时可同时发生主动脉病变和二尖瓣病变。伴有收缩晚期杂音的收缩期喀喇音是其最常见的体征此外，外伤、高血压和妊娠可以诱发急性主动脉破裂和夹层动脉瘤形成。除主动脉瓣和二尖瓣病变外，有时尚可发生三尖瓣病变。虽然主动脉扩张总是发生在升主动脉，但胸主动脉和腹主动脉也可发生动脉瘤样扩张、夹层动脉瘤形成或破裂。约1/3的病人可并有先天性心脏病，常见为主动脉瓣狭窄、动脉导管未闭、房间隔缺损等其他少见的心血管并发症有佛氏窦和肺动脉扩张，主动脉的主要分支如颈总动脉、脾动脉扩张，心内膜纤维变性主动脉瘤破裂和心力衰竭是本综合征的主要死亡原因。
神经系统病变
本综合征的神经系统症状与其他先天性风湿病一样，也是由脑血管畸形所造成，表现为蛛网膜下腔出血和颈内动脉瘤所致的压迫症状动脉瘤引起的癫痫大发作。此外，马方综合征病人还可发生嵴柱裂嵴柱嵴髓膨出、嵴髓空洞症。肌张力低下伴有肌萎缩是本综合征最常见的神经肌肉症状。少数病人可有智力落后或痴呆。
并发症
1.心血管最可能并发，主动脉特发性扩张、主动脉瓣狭窄，主动脉夹层动脉瘤和二尖瓣异常等。
2.眼部病变可并发晶体脱位或半脱位，高度近视、青光眼、视网膜剥离、虹膜炎等
3.神经系统病变可并发，蛛网膜下腔出血和颈内动脉瘤，癫痫大发作。此外，马方综合征病人还可发生嵴柱裂嵴柱嵴髓膨出、嵴髓空洞症。
三、遗传特点
马方综合症是一种常染色体显性遗传性疾病，这种遗传疾病会导致人体发育时缺乏一种酶，从而出现先天性缺陷。致病基因为FBN1(110kb)，定位于第15号染色体的长臂21.11区域（15q21.11），编码微纤维蛋白。该基因突变种类繁多，目前已经发现2946种突变。这个基因发生突变后，弹性蛋白和胶原组织肽链之间的横向联合受损，即赖氨酰氧化酶缺陷。此外与酸性粘多糖沉积、唾液酸增多、透明质酸堆积、硫酸软骨素形成不良或过度破坏。
四、鉴别诊断
马方综合征的体征常与同型胱氨酸尿症和全身弹力纤维发育异常综合征的体征重叠，需要与它们进行鉴别。
五、案例分享
临床症状
先证者，女，18岁，临床诊断为马方综合征，先证者父亲有与先证者相似症状
检测项目
眼科遗传病基因检测
检测方法：从受检者外周血中提取基因组DNA，构建基因组文库，通过探针杂交捕获相关的目的基因外显子及相邻内含子部分区域，进行富集。富集的目的基因片段基于 NovaSeq 6000技术测序平台测序，双末端（PairedEnd）测序策略。测序仪下机原始数据使用bcl2fastq将.bcl文件转换成.fastq文件，并使用 BWA，Samtools和Picard软件将reads比对到人类参考基因组GRCh37/hg19，生成的.bam文件采用GATK系列软件进行局部重新比对，重复序列去除并进行变异检出。使用Annovar对.vcf 变异文件进行变异注释。
检测结果
检出一个与受检者临床表型匹配的致病性基因变异，如下图。
备注：按照美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）制定的遗传变异分类标准，变异分为以下5种类型，Pathogenic表示致病的变异；Likely pathogenic 表示可能致病的变异；Benign 表示良性的变异；Likely benign 表示可能良性的变异；Uncertain significance 表示意义不明确的变异。AD 表示常染色体显性遗传；AR 表示常染色体隐性遗传；X-linked 表示X连锁遗传。
遗传解析
1. FBN1基因突变常导致马方综合征，WMS综合症2型，主动脉瘤，晶状体异位，僵硬性皮肤综合症，以常染色体显性的方式遗传。
2. 被检先证者携带杂合突变：FBN1 c.5788+5G>A，此突变已被HGMD数据库收录，已有文献报道为致病突变。
3.经检测被检先证者携带突变来源明确（父源）,且基因诊断与临床表型相符，为致病变异。
遗传咨询建议
(1) 被检先证者父母将来再生育时，所生子女患病的概率为50%，所生子女为正常基因型的概率为50%；
(2) 被检先证者将来与正常基因型的男性进行婚配时，所生子女患病的概率为50%，所生子女为正常基因型的概率为50%；
一代验证结果
参考文献
1.Nijbroek (1995) Am J Hum Genet 57, 8
2.Xiong (2015) Science 347: 1254806 [Additional report]
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