心衰是目前心血管疾病致死的主要因素，随着人口老龄化进程的加快和高血压、冠心病等心血管疾病的发病率上升，心衰的发病率逐年增高，现已成为一个严峻的公共卫生问题。高血压在人群中发病率高，其引起的心脏重塑是导致心衰最常见的病理性因素。目前，针对高血压心脏重塑的临床干预手段有限并具有一定的局限性。因此，积极开发拮抗高血压心脏重塑的新策略对于提升心衰的临床管理具有重要意义。
长期规律的运动对心血管系统的有益作用已得到广泛认可。运动不仅能够改善心脏和血管功能以降低心血管事件及危险因素(如高血压、糖尿病、高血脂等)的发生率，而且近年来多项临床研究还证明，运动对心脏重塑及心衰具有良好的防治效果。然而，目前运动保护心衰的潜在机制尚不清楚，极大限制了更高效防治手段的开发应用。因此，从运动引起的生理学变化入手，可能会寻找到心衰防治的新线索。
2022年7月14日，上海交通大学医学院附属胸科医院心血管内科何奔、沈玲红教授团队在柳叶刀子刊eBioMedicine上发表了题为“Exercise-derived peptide protects against pathological cardiac remodeling”的研究论文，揭示了运动促分泌的多肽CCDC80tide在病理性心脏重塑中的保护作用及机制，为运动对心脏的保护作用提供了新的见解，并为高血压心脏重塑防治提供了新思路。
首先，研究者通过运动激活的多组学整合分析，发现了CCDC80表达、分泌与运动具有显著相关性。随后的体内及体外研究发现，运动刺激CCDC80表达，并以其多肽片段(CCDC80tide)的形式分泌出来，并通过细胞外囊泡进行运输。
接下来，通过提取乳大鼠原代心肌细胞，并过表达CCDC80tide及其对照进行细胞实验，结果显示，CCDC80tide可呈浓度依赖性的降低血管紧张素Ⅱ诱导的肥大(MYH7)和纤维化(COL-1、TGF-β1)指标的转录和蛋白水平的表达，减小血管紧张素Ⅱ诱导的心肌细胞的增大，提示CCDC80tide对血管紧张素Ⅱ诱导的心肌细胞肥大有改善作用。
进一步对C57BL/6小鼠皮下植入血管紧张素Ⅱ微型渗透泵建立高血压动物模型，并通过腺相关病毒在心脏特异性表达CCDC80tide进行干预，结果发现，CCDC80tide可降低血管紧张素Ⅱ引起的血压升高、减轻血管紧张素Ⅱ引起的心肌肥厚、心脏间质和血管周围纤维化以及改善血管紧张素Ⅱ导致的毛细血管密度的减少。同时，在CCDC80tide作用下，心脏肥大和纤维化标志物的表达水平降低。而且，在没有血管紧张素Ⅱ的刺激下，CCDC80tide与对照组之间无明显差异。
为了进一步探索作用机制，研究者通过对过表达CCDC80tide及其对照的原代心肌细胞以及小鼠心脏分别进行转录组测序，分析并验证发现STAT3在CCDC80tide的作用中处于关键地位并发挥着重要作用，进一步通过免疫共沉淀等实验证实，CCDC80tide通过其DUDES结构域与激酶活化的JAK2相互作用并抑制血管紧张素Ⅱ引起的STAT3激活及下游的心脏肥大纤维化标志物的转录表达。
综上所述，该研究发现了一个新的由运动促发、细胞外囊泡运输的心脏保护分CCDC80tide。CCDC80tide靶向JAK2，抑制JAK2/STAT3的激活，降低STAT3介导的心肌肥大和纤维化相关靶基因的转录，最终减轻血管紧张素Ⅱ诱导的病理性心脏重塑。该研究为运动对心脏的保护作用提供了新的见解，并为高血压心脏重塑及心衰的干预措施开发提供了新视角。
上海交通大学医学院附属胸科医院博士生尹安雯和袁若森为该文章第一作者，上海交通大学医学院附属胸科医院何奔教授和沈玲红教授为该研究的通讯作者。该工作得到国家自然科学基金重点项目和重大研究计划项目基金的资助。
原文链接：
https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(22)00345-0/fulltext
