过去的数十年里，化学工艺研发有巨大的进展并积累了大量的可用资源。比如在20世纪50年代, 生产工艺中很少考虑的安全、在线控制、纯化和分析等。今天，我们在生产设备中的产品，还会考虑到不要有其他的杂质污染产品。如今，只有通过安全的危险分析、合适的反应器选择、人员安全保护、实验室里成功的小试、发展一些至关重要的在线控制和通过小试完成完整的产品分析之后，正式生产才可以进行。尽管经历数十年的变革，化学工艺研发无论是过去还是现在都最注重关键的一点：按时交货。在连续的药物研发体系中，时间是至关重要的。6个月的延迟上市可能降低一个药物整个生命周期里50%的利润。当一个备选药物接近上市时，将需要大量制备原料药，并且更多的资源（昂贵的起始原料、人力等）要投入其中。及时的工艺研发能避免因投入过大而导致的延误上市。由于只有少于10%的备选药物能从试验的工厂放大阶段到最终上市，因此在工艺研发早期投入时间和金钱时要谨慎。在实验室研发阶段，对工艺研究的重点一般在于提高实验室反应的收率、让小规模生产更加容易重复，并着眼于100g以上的有效放大，这些结果可使随后的发展阶段进展顺利。从克级向100g以上放大会导致不可预见的问题。安全操作是降低风险的核心，因为放大后发生事故的可能性会增加，这些事故包括人员的伤害、设备的损失、交货的延误、公司声誉的损害及其他更大的损失。有些公司要求任一工艺试验在工厂放大前都要做好安全危害评估；有些公司在放大规模达到设定的阈值时进行安全危害评估。这类评估也可能在更早期的毫克级时就已进行。例如用差示扫描虽热法来预计生产过程的放热。大规模（如50L以上）反应还要考虑常规操作时间的拉长，而克级试验则没有这方面的担心。这主要是由于常规用于放大的圆柱形或球形反应釜传热较慢，尽管（球形）容器的体积和直径的立方成正比，但其表面积和直径的平方成正比。由于大型反应釜通过夹套内流动的热传导介质来控制温度，热传导效率的增加比集体增加要慢很多。无论是通过数学运算还是实际生产经验都表明：当反应体积增加10倍，用于热控的时间至少需要2倍。计量控制加料法通常用于控制反应放热，这也延长了操作的时间。大反应的加料时间从20min至数小时不等，较长时间的加料可通过进样泵和其他机械装置实现。与此类似，去除溶剂或冷却结晶操作时间也要延长。研究者还要先在实验室将时间延长后的工艺重复，以期发现放大时可能遇见的困难。在实验室阶段开发制备乙酰氧镁羧酸酯（52）的粗略工艺时，研究人员注意到延长加乙酸酐前的作用时间，可导致52的收率下降，同时增加副产物内酯（57）。傅里叶红外光谱仪和其他实验研究显示：溶液中的二氧化碳浓度（起初至0. 25mol/L）同样随作用时间延长而降低，并且牵涉可能形成的中间体碳酸镁盐56。加入叔丁醇钾以分解56 （有效的二氧化碳清除剂）会使52的收率达到85%。如果研究人员没有注意到收率的降低与反应时间的联系并因此开发出用叔丁醇钾处理的工艺，大生产中必定会出现低产率的情况。
可以肯定地说，除去成本和时间因素几乎所有工艺放大都是可行的。当然，很少情况下资金会无限制地满足，并且时间也是药物研发过程中要考虑的出要问题。从探索路线到工业生产的过程中，实际操作方式几乎总是需要不停地改变。实现快速、成功放大的最好方案是：缩小规模，重回实验室，优化出可被放大的工艺，然后在生产中模拟。
成功放大旌理研究和I期临床原料药生产工艺需考虑的因素用于毒理研究和I期临床的原料药通常是同一批制备的。这样做的一个好处是制备一批的劳动量要比制备两批的劳动量小，因为在药物研发早期，人力成本要比原料成本高。另外，首次用于人体的药物所含杂质一定要和毒理研究阶段一致，这一点很重要，因为通过推理鉴定的杂质和接下来用于人体的各批活性成分（API）必须没有新的杂质，并且鉴定过的杂质含量也不能超过毒理研究时的水平。大量制备用于毒理研究和I期临床原料药的不利地方是，如果备选药物最终失败，那么会浪费大量的原料。用于毒理研究和I期临床的原料药时，很重要的一点是设定合适的API目标纯度并在随后的放大过程中应用单元操作法。纯度值设定在大于98%比较合理。美国FDA允许公司预先优化生产工艺条件以提高API的常规质量，但不鼓励公司降低对药物纯度的规定。在理想的情况下，随后的各批生产都同制备毒理研究和（或）1期临床原料药时使用相同的路线及工艺。如此产生的杂质及杂质特征比较容易符合上述标准，控制杂质最好的办法是尽早确定最佳的原料、试剂、工艺及产物的形态，仅允许合成最后的中间体时变化路线。如果后来批次的杂质及杂质的特征发生改变，而毒理研究时的杂质已经确立，并且无法建立合适的去除或减少有害杂质的方法，则必须进行搭桥毒理研究。毒理和I期临床原料药的制备通常在千克级实验室完成，并且大多数用于研究阶段的操作都可以在千克级实验室进行。此时一般使用的是权宜路线（常常也是唯一的路线），为了赶时间，可以容忍该路线诸多的不足，如使用昂贵的试剤、低收率及需要大量的劳动力。为了避免在制备毒理和I期临床原料时不可预见的困难，人们通常额外多制备10%~20%的需求量以备不时之需。在进行毒理或I期临床原料药制备时通常投资较多，此时迫切的任务是在最后期限前完成可以接受的产品。理想的用于制备候选药物和API的工艺要素是及时交付达到期望产率和质量的产品。在线控制 （IPC）等技术已被开发出以确保质量和生产效率，这些是新药申请（NDA）的核心内容。关于候选药物和中冋体已制定出详细的分析方法及质量规范，经过发展后，简单并具有较宽工艺参数的粗略生产工艺已具有可操作性，可放大的工艺也已经形成，因此将工艺技术转移到大的生产设备上也能高效地进行。一些快速放大关键点见表5-1。彻底的工艺研发能明显减少药物的临床供应和API的费用。结晶诱导动力学拆分（cryMallization- induced dynamic resolution, CIDR）是一种功能强大的拆分手段，可用来获得理论上100%产率所需要的对映异构体。相比传统的用手性试剂拆分消旋体只能最多得到50%产率的对映异构体，CIDR可以明显降低成本。CIDR只是结晶诱导不对称转换（crystallizaion-inducedasymmetric transformation, CIAT）的 一种形式。CIAT可以提高形成非对映异构体、烯烃及另一些化合物的工艺效率。CIAT和CIDR甚至可以用来结晶和分离反应液中含量较少的产物。发展CIAT和CIDR工艺可以显著地降低APIs的成本。
在合成他达拉非（tadalafil）的早期，用Pictet-Spengler反应来制备cis-咔啉60有42%的收率（三氟乙酸，二氯甲烷，4℃/5d；柱层析）或58%的收率（乙酸，水，50℃/4d；结晶）。CIAT的改良路线在60和61之间建立一动力学平衡，当产物60结晶析出时，不需要的非对映异构体61保护溶解于反应体系，从而促使反应完成并使收率增加到92%。
默克(Merck)公司将CIAT工艺用于古老的Knoevenagel反应。此缩合反应是可逆的，因此必须通过溶剂回流并将冷凝物通过分子筛的办法去除副产物水，才能将反应进行完全。产物64在22h内结晶，不要的异构体65保持浮在表面。一般会设计均相反应条件用于快速放大生产。由于该反应自始至终都是悬浮进行，需开发出最佳平衡和产物结晶的工艺条件。在II期临床阶段应该考虑到CIAT和CIDR工艺，以便减少劳动力和制备大量原料药所需的原材料成本。如果CIAT和CIDR工艺能较早确立，投入成本来发展和探索它是比较明智的。有时通过简单地延长反应和仔细地监测工艺就有可能在实验室发现潜在的CIAT和CIDR工艺。“一勺烩”工艺、优化试剂并优化反应能使生产成本显著降低。最初用于制备200kg中间体酸66的工艺包含7步反应，用到4种溶剂，并有溴化反应、重氮化反应及一步在120℃下和CO的反应，并且制备备选药物的收率仅为20%。优化后的路线除了结晶产物外使用同一个反应釜，仅使用一种有机溶剂，排除了以上的有害化学品，并使备选药物的成本降到原探索路线的25%。这一路线明智地使用了“一勺烩”工艺，是具有成本效益的研发工艺的有力例证。当很好地理解和控制了工艺后，“一勺烩” 工艺是一个可行的选择；否则，杂质会使接下来的后处理和纯化工作异常复杂。对于放大生产来说，简捷才是典雅的艺术，许多成功的范例显示，通过详细的探索和完整的工艺研发，许多工艺能达到最简化。控制好关键参数的简化工艺，是最值得信赖的生产工艺。由于药物研发需要大最投入，人们往往试图通过对投入时间和资源的控制来达到目标利润。在研发备选药物期间，成功路线的标准随项目的研究进展而改变。在制备用于早期药物研发的原料时，最好的路线也是最权宜的。但对于制备已上市的API来说，最好的路线是放大时最经济的路线。每个药物都有其独特的挑战和特征。即使是在I期临床和毒理研究阶段，及时的工艺研发也能避免因费用过高而导致的药物发展延迟。有些困难可以在实验室阶段就被预期并研究，例如延长处理时间对工艺的影响。另一些问题只有放大到千克级时才会显现。在发展备选药物的工艺研发早期，投入时间和金钱可以避免发展中的问题。
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