优秀的人有其特质，优秀的药物也无一例外！

近年来，由于国家政策的支持，我国的生物医药产业正在成为发展最活跃的产业，医药研发进展可谓日新月异。鉴于药监局的监管政策不断鼓励新药研发，从事新药研发的企业和人员越来越多。But真正有过新药研发全周期经验的人少只甚少，小编根据自己几年的新药研发经验，将新药研发的基本流程做一个简单梳理。

首先生物学家登场，研究致病机理，确认靶点，进行结构解析，然后设计体外实验模型，再利用高通量筛选或计算机虚拟筛选寻找苗头化合物。接着药物化学家登场，在苗头化合物(Hit compounds)的基础上，进行初期的验证性实验，进而优选几个系列的化合物作为先导化合物(Lead compounds)，进行构效关系研究。这期间平均每个项目需要合成5000-10000个化合物，并且这个阶段需要与生物学家、药理专家、毒理专家、制剂专家等紧密配合，进行各种性质测试、PK/PD及毒性测试。通过测试——修改结构——再测试——再修改结构，持续地改进性质，使得一个小分子可以尽可能地满足成药性的需求。如果一个小分子可以幸运地通过所有的测试，那真是凤凰涅磐，就可以向临床推进了。再一不小心，顺利的通过3期临床，新药也就成功上市了。

优秀的人有他的特质，优秀的药物同样有。

1

PD

活性范围0.1μmol/L~1μmol/L（酶活或细胞活性）范围内

存在剂量与活性的相关性

2

PK

口服生物利用度>10%

消除半衰期≥30min

与CYP450低结合

在治疗窗口下，几乎无毒性

肝微粒体清除率＜23μL/min/mg

分布容积Vd＞0.5L/kg

血浆蛋白结合率＜99.5%

3

物理化学性质

相对分子量＜500

水溶性＞10μg/mL

脂水分配系数logP 0-3.0

4

候选化合物确定

候选化合物确定（任何一项出问题应停止药物开发）：

药效原则性应强于临床药物

优秀的药代动力学性质（生物利用度、药物分布、适宜的半衰期、较低的血浆结合率、与CYP450低结合）

良好的物理化学性质（水溶性、分配性、化学稳定性、多晶型）

安全性预实验：致畸致突变、心脏hERG毒性、大鼠和犬的多剂量耐受性及蓄积性试验

 

5

临床前研究

候选药物确定后，新药研发就进入开发阶段（development），药物开发第一阶段的目标就是完成临床前的毒理学研究，向药监部门提交“实验用新药”（investigational new drug, IND ）申请。新药开发需要多学科的协作，比如合成工艺（process chemistry），毒理学，药理学，药代动力学，制剂，等等各学科的协作，另外，所有专业都需要分析化学的支持。

1. 化学、制造和控制（Chemical Manufacture and Control, CMC）

新药开发工作的第一步是原料药合成工艺研发（Process R & D），这是一个不断改进、完善的过程。第一批提供的原料药主要用于毒理研究（100—1000g），要求是越快越好，成本不是主要考虑因素。因此，只要药化路线能够实现毒理批合成，工艺研发部门就会采用。但随着项目的推进，工艺部门会根据需要设计全新合成路线，开发合理生产工艺来满足从I—III期临床用药与商业化的需求；同理，制剂部门首先也会以最简单的形式给药，完成毒理研究，然后不断完成处方工艺研究，开发出商业化的制剂工艺。

 2. 制剂开发

制剂开发是药物研发的一个重要环节。早期制剂研究并不需要完整的处方开发，所有研究围绕毒理学研究和一期临床时方便给药即可，目的是将候选药物尽快推向临床。随着项目推进，给药方式和处方研究就越来越全面。比如，有的药胃肠吸收很差，就需要开发为注射剂。有的药对在胃酸里面会失去活性，就需要开发为肠溶制剂。有的化合物溶解性不好，也可以通过制剂来部分解决这个问题。

 3.  药代动力学（Pharmacokinetics, PK）

了解药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄（ADME），这些数据可以指导临床研究以何种形式给药（口服、吸入、针剂），给药频率与剂量。

 4. 安全性药理（Safety Pharmacology）

证明该化合物针对特定目标疾病具有生物活性，同时评估药物对疗效以外的作用，比如可能的副作用，尤其是对心血管、呼吸、中枢神经系统的影响。

 5. 毒理研究（Toxicology）

毒理研究种类较多，包括急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性、生殖毒性、致癌性、致突变性等。为了加速新药能及早验证是否有疗效，尤其是对一些抗癌药，有些耗时费钱的毒理实验（如致癌性、生殖毒性）是可容許在临床试验阶段再进行。

前面这些内容都统称为临床前研究，是药物开发的第一阶段。临床前各个实验的步骤可不是严格按照上述这个顺序展开，而是一个相互包容、相互协调的关系。比如，原料药工艺研发部门，完成毒理批样品合成后，就必须立即开展合成路线的选择，开发新的合成工艺，提供足够量的原料药以满足制剂部门制剂研究用原料药和9-12个月后开展I期临床用药的需求。

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