摘要
大多数患者在急性心肌梗死（ MI ）后存活。然而，这一令人鼓舞的发展也有一定缺陷：心力衰竭（ HF ）的患病率正在增加，受影响的患者往往会有更多的合并症，加剧了医疗保健系统的经济压力，并阻碍了有效的医疗管理。心脏结构和／或功能的病理变化，称为心肌重构，对患者的预后有显著影响。糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、女性性别等危险因素明显影响了疾病在'心力衰竭之路'上的进展。尽管有与心肌重构相关的一般通路相互作用的 HF 药物，但靶向药物仍然缺乏，患者风险分层很差。因此，在这篇综述中，我们着重介绍心肌梗死后心脏重构的病理生理学基础、目前的诊断方法和可用的治疗方法。我们的进一步目标是为开发改进的风险分层和新的药物和介入治疗提供路线图。
关键词：重构、纤维化、心力衰竭、心肌梗死
名词解释
Extracellular matrix ( ECM )：细胞外基质
Sympathetic nervous system ( SNS )：交感神经系统
Renin-angiotensin-aldosterone system ( RAAS）：肾素-血管紧张素-醛固酮系统
Radiofrequency renal denervation ( RDN )：肾动脉交感神经消融术
Cardiac magnetic resonance (CMR)：心脏核磁共振
Implantable cardioverter defibrillators ( ICD )：植入型心律转复除颤器
Cardiac resynchronization ( CRT )：心脏再同步
Myocardial infarction with non-obstructed coronary arteries (MINOCA)：冠状动脉非阻塞性心肌梗死， MINOCA 的国际立场文件提出了诊断标准：
①符合《第三版心肌梗死通用定义》中 AMI 的诊断标准；
②血管造影显示，主要心外膜血管无狭窄≥50％的病变；
③无其他引起急性心肌梗死的特殊临床疾病，如肺栓塞，心肌炎等。对于疑似 AMI 患者（基于心脏生物标志物和确凿的临床证据），在排除斑块破裂或栓塞引起的冠脉阻塞性疾病、肺栓塞等引起肌钙蛋白升高的非心脏疾病、心肌炎等引起心肌细胞损伤的非缺血性疾病之后，可以考虑 MINOCA 的诊断。
Microvascular obstruction ( MVO ) ：微血管阻塞
Intramyocardia lhaemorrhage ( IMH )：心肌内出血
前言
心肌由心肌细胞、毛细血管和细胞外基质（ ECM ）三个重要组成部分组成，以实现有效的收缩， ECM 由不同类型的胶原纤维组成，提供完整的结构。左心室（ LV ）重塑描述了心脏通过调节心室大小、形状和功能对机械、神经激素和遗传变化的（不良）适应。
虽然通过增加微循环供血（例如，在妊娠、生长或运动训练期间）来调控心肌细胞的生长被认为是生理性的和完全可逆的，但心肌梗死（ MI ）后的'不良'或'病理性'重构增加了不成比例的心力衰竭( HF ）的风险，并显著降低了生存率。本文综述了 HF 进展前左室重构的病理生理学、影像学和治疗。迄今为止，治疗一直在寻求改善'机制'（前负荷、后负荷）和调整重构的分子机制；新的治疗靶点可以包括这两种策略（图1A)。
图1
( A ）心肌梗塞后左室重构的病理生理学。导致不良左室重构的机械性（左）和非机械性（右）病理生理学示意图。左：持续增加后负荷，随后是前负荷，促进组织的机械拉伸和促肥大通路的激活，导致病理性心肌细胞生长和重构的发展。右图：能量代谢紊乱导致次优能量产生（代谢重构），以及通过利钠肽激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统，激活促炎途径和导致心肌纤维化的细胞外基质变化。这些都扩大了心肌梗死后的左室重构。
( B ）心肌梗死后心脏的组织学变化。急性心肌梗死后，压力和容量超负荷会导致室壁应力增加和左心功能下降。一个涉及不同免疫细胞的心肌渗透的过程会导致疤痕组织的形成和心肌细胞的进行性死亡。慢性炎症和其他刺激细胞外基质的扩张，促进慢性重构。
主题内容
流行病学
在过去十年中， HF 发病率有所上升。尽管及时的紧急血运重建和随后的治疗策略显著降低了急性心肌梗死的亡率，但缺血性心脏病仍然是 HF 的常见原因。合并症预示着 HF 的发展和严重程度。事实上，>50％的 HF 患者有7种以上的合并症，高龄和女性是最强的个体 HF 预测因子。同样，心肌梗死后的死亡率与高龄相关，与梗死面积无关，这可能是因为老年心脏有较高的心肌肥厚发生率，但免疫反应、疤痕形成和自噬减少。
病理生理学
了解关键的病理生理机制至关重要，原因有两个。
①这些机制可以提供新的治疗靶点。
②一些机制可以用于诊断和预后目的（生物标志物、影像学），以更好地定制和调整未来的医疗治疗。
左心室几何构型的改变
几何变化是左心室重构的主要刺激因素，拉普拉斯定律解释了左室重构的渐进性质。简单地说，室壁应力与左心室压力和半径直接相关，与左心室壁厚度的两倍成反比。在急性心肌梗死的早期阶段，先前存活的组织衰变，导致收缩功能丧失，继发左心室容积增加，进而增加室壁应力和耗氧量。心肌梗死后数周至数月，随着心脏试图补偿较高的前负荷和后负荷，心脏工作负荷增加。
心肌肥厚
心肌肥大是对负荷增加的一种明显反应，通常表现为终末分化心肌细胞的体积增大。这一生理的、瞬时的机制减少了壁压力和氧气消耗，以维持心输出量，就像在怀孕和运动的个体中看到的那样。重要的是，这个过程的发生和消失不会造成任何永久性的损害。
心肌纤维化
心肌纤维化无疑会影响左室重构。间质纤维化可分为两个主要类型，有相当大的重叠。间质纤维化往往对各种刺激反应较早，描述了分化的肌成纤维细胞的胶原沉积，原则上是可逆的。然而，替代性纤维化指的是肌细胞坏死后的胶原沉积，被认为是不可逆的。心肌梗死后，产生胶原的肌成纤维细胞的发展和刺激导致渐进性替代纤维化。心肌纤维拉伸和炎症的存在是肌成纤维细胞激活的重要诱因。
心肌再生与增殖
心肌细胞坏死在 HF 发展前出现。过去二十年研究者试图通过增强健康心肌的再生来弥补心肌细胞丢失。斑马鱼以及出生后不久的哺乳动物心脏可以在心脏损伤后完全再生，在某些情况下，这种能力可以延长到出生后4周。
炎症
大量证据证实， MI 会引发炎症反应，这主要是一个协调的生理过程。坏死和凋亡在这一过程中是必不可少的，并同时发生，但具有明显的变化。
细胞破裂释放的细胞内成分通过先天免疫受体激活免疫系统。随后炎症细胞浸润，帮助清除坏死细胞并启动补救反应，从而形成足够的疤痕组织。这种复杂的反应涉及不同时间点的各种炎症细胞类型（图1B)。
缺血/再灌注损伤与活性氧
ST 段抬高心肌梗死（ STEMI ）患者的紧急冠状动脉介入治疗（ STEMI ）无疑是有益的，可以挽救心肌，减少梗死范围，并减轻不良左室重构。矛盾的是，诱导再灌注以恢复心肌血流量会扩大梗死面积，即所谓的再灌注损伤，这取决于缺血持续时间、严重程度和残余血流量水平（有关综述，请参阅 Heusch )。在分子水平上，在缺血期间积累的琥珀酸在再灌注后突然被氧化，这一过程最终介导了活性氧的产生。
能量代谢与线粒体
进行性代谢重构是 MI 后向 HF 转变的关键驱动因素。虽然仍未确定 MI 后（不良）适应性代谢改变是否与此相关，但很明显，代谢改变加剧了左心室构的发展和进展。在供氧减少（即缺血）期间，心脏增加糖原储存，并越来越依赖糖酵解来更有效地生产氧气能量。心肌细胞周围环境（如压力超负荷、炎症、缺氧等）和底物的可获得性调节上游基因，导致在提供能量时更倾向于碳水化合物而不是脂肪酸。这是产前缺氧心肌能量代谢的一个明显特征。
神经激素激活
交感神经系统（ SNS ）和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（ RAAS ）进化以维持心血管平衡。在小鼠模型中，当不断被升高的循环血管紧张素Ⅱ激活时， SNS 和 RAAS 促进 HF 进展、不良重构和细胞死亡。此外，患者的 SNS 和 RAAS 激活水平与 HF 的严重程度和预后相关，并预测不良预后。阻止 SNS 和 RAAS 激活的有害影响是当今 HF 药理学治疗的主要手段。
心肾相互作用
心脏和肾脏之间的密切相互作用，通常被称为心肾轴，是HF发生和进展的关键。
利钠肽
心肌梗死周围壁应力增加和拉伸导致心房和心室心肌细胞分泌利钠肽（ NP )。A 型 NP ( ANP )、 B 型 NP ( BNP ）和 C 型 NP ( CNP ）这三种亚型主要作为内分泌激素，调节利尿、利钠、血管扩张和抑制 SNS 和 RAAS 。此外，某些 NPs ，如 BNP 和 NT-proBNP ，是 MI 后患者良好的预后预测指标。利钠肽浓度可以反映促纤维化的环境，并可用于对重构风险个体进行分层，而传统的影像学方法目前无法充分评估这一患者群体。
影像学
近年来，无创心脏成像技术取得了显著进展，提供了一系列越来越精确和复杂的工具来表征活体心室重构。随着方法学的发展，临床应用也得到了扩展。临床影像学的主要目的仍然是通过超声心动图或心脏磁共振（ CMR ）评估心室功能和几何形状来确定特定患者重构的存在和严重程度。在临床常规中，超声心动图双平面盘法是标准的二维（2D）体积测量技术。
大体确定重塑后的进一步步骤可包括：
①评估心脏和非心脏合并症作为潜在的治疗目标，
②分析重构的病因机制，
③评估疾病进展和不良预后的个体风险，以及
④发现针对性的治疗的靶点。
为了实现这些目标，出现了越来越多的先进技术，如应变成像、 CMR 组织特征和放射性核素成像，从而为实施先进的个性化治疗策略奠定了基础。表1概述了同步成像在心室重构中的应用。
表1：评价左心室重构的无创成像方法。
心脏超声：优点：广泛使用、成本低获取快速、患者耐受性良好、可进行床边研究；局限性：个体和超声技师之间存在显著变异性，有合并症疾病（如肥胖）的患者图像具有挑战性；治疗／发展方面的影响：可以用来指导药物治疗，指导器械治疗以及指导临床常规方法的选择。
3D超声：优点：精确度高、即使在改变的心室几何结构中也具有代表性；局限性：需要高水平的超声技师经验，需要额外的后处理并且无法广泛使用；治疗／发展方面的影响：可以用于指导获得性（缺血性）瓣膜病的特殊干预。
超声心动图
标准二维超声心动图是通过确定临床常规中的收缩功能障碍和双心室结构来检测重构的一线方法。过去， HF 主要通过 LVEF 定量进行分类，但其他功能参数有助于定义重构的严重程度，并可能指导植入型心律转复除颤器（ ICD ）和心脏再同步（ CRT ）等器械治疗。应变成像可以对心肌收缩能力进行更详细的分析，并在 HF 中提供极好的预后价值（图2A)。经食道和三维超声心动图有助于检测获得性瓣膜疾病，如缺血性瓣膜返流。
图2
( A ）通过经胸超声心动图检测和评估左心室重构。
( a ）左心功能量化显示左室射血分数严重降低、容量增大和心尖部壁瘤。
( b ）使用二维应变成像评估心肌变形（同一患者）。节段性纵向应变的牛眼图是单个二维图采集的组合，并以蓝色显示运动障碍的节段。
( c ）三维应变成像可同时评估所有心肌区域在整个心脏周期内的应变情况，总结为体积显示和直视图，蓝色显示运动障碍的节段。
( B ）通过心脏磁共振成像确定梗死后心肌组织的特征。用1.5T系统获得的亚急性下壁心肌梗死的短轴切面。
( a ）在注射造影剂后收缩中期画面；暗区表示微血管塞（见红色箭头）。
( b )T2加权图像序列，亮区为梗死区周围水肿（红色箭头）；灰区为心内膜下区，提示有微血管阻塞。
( c ）在注射基于 Gd 造影剂后获得的晚期 Gd 增强；亮区（红色箭头）表示组织坏死／疤痕形成，包裹性暗区表示微血管阻塞。
( d ）注射造影剂后改良 Look - Locker 反转恢复T1- MAP ，亮绿色／红色区域对应于疤痕组织，深蓝色区域表示微血管阻塞。
心血管磁共振
随着更快的非呼吸序列的开发和高度可重复性的后处理， CMR 仍然是评估心脏解剖和功能的金标准，特别是对于解剖困难的患者（如肥胖、遗传性疾病等）。心脏磁共振不仅可以检测重构的存在和严重程度，还提供了一系列新的方法来区分梗死心肌、存活受损心肌和非梗死心肌（图2B)。
非梗阻性冠状动脉（ MINOCA ）心肌梗死患者的有效治疗仍然是一个重大挑战。尽管 MINOCA 的发生率高达13%，但其机制尚不清楚，对 MINOCA 患者的重构发展或预后知之甚少。心脏磁共振是研究潜在病因和监测治疗的理想技术，以避免进行性不良重构，例如未诊断的疤痕。
重要的是， LGE 还可以通过可视化无复流现象来识别 MI 后微血管阻塞（ MVO ）和／或心肌内出血( IMH )，无复流现象显示了梗死区的低强化区域，表明尽管成功地进行了血运重建，但没有血供。
除了 LGE 、MVO 和 IMH，CMR 组织标测可能为有重构风险的 MI 患者提供更多的表型分析深度。
天然T1标测可能提示心脏损伤的不同病因，而基于对比增强T1标测的细胞外体积（ ECV ）的计算通常被认为对弥漫性纤维化更具特异性。
最近，氧敏感 CMR 发现了 STEMI 患者的炎症反应，这是驱动不良重构的重要病理生理机制。
基于放射性核素的分子成像
核心脏病学使用放射性标记的生物分子进行非侵入性体内可视化。与超声心动图或 CMR 不同，这种方法不是常规用于检测重构或评估其严重程度。虽然组织灌注和生存能力的标准临床成像可能有助于评估病因和指导血管重建术，但新型分子靶向策略的开发和实施显著提高了放射性核素成像方法。
图3：新的分子影像学技术。
左室重构中分子成像引导的靶向治疗示意图。潜在的影像学目标列在中心的灰色圆圈中。影像学显示心肌（整体、局部）中上调的通路的存在或不存在以及与其他器官的相互作用（顶部）。影像学信号强度预测个体不良预后和进行性心肌重构（左）。高个人风险触发专门的治疗干预，以削弱目标机制并降低风险（右）。重复影像学可用于监测成功率。
最后，分子成像的另一个优点是，由于它依赖于标记分子的系统生物分布，放射性核素成像很容易提供关于整个身体的信息。
治疗
避免不良左室重构的一线策略是治疗可逆原因：急性和慢性情况下都应该进行血运重建术，纠正瓣膜心脏病和充分治疗高血压。如上所述，充盈状态、前负荷和后负荷的变化是左室重构的重要因素。包括 RAAS 阻滞剂在内的几种 HF 药物可以解决这一机制。此外，左室重构的多种介质独立于其血流动力学影响，有助于制订当前和未来的治疗策略，如下所述（图4)。
图4：左心室重构和愈合的治疗。
总结目前可用的和未来可能的 MI 后左室愈合和重构的治疗方法。在急性期，可以使用再血管化治疗、抗血小板治疗；亚急性期可采用 ACEI 、 ARB 、 β 受体阻滞剂、 MRA 、他汀类药物治疗；在慢性期，可以继续应用 ACEI 、 ARB 、β 受体阻滞剂、 MRA 、他汀类药物、SGLT2- i 治疗，同时可以考虑介入或外科手术治疗。
神经激素
心肌梗死后左室恢复、重构和心力衰竭的神经激素抑制是一个成功的双向'从实验到临床'转化科学的经典例子。
除了抗心律失常作用外，β 受体阻滞剂还可显著改善左心室重构，从而降低慢性 HFrEF 患者的死亡率和发病率。尽管建议 AMI 患者早期应用 β 受体阻滞剂，但关于 β 受体阻滞剂是否以及如何促进左心室愈合及 MI 后的反向重构，仍存在争议。
血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂
在 PARADIGM-HF 试验中，由于 RAAS 阻断显著改善 MI 后的心脏重构，而在慢性 HFrEF 中，血管紧张素受体﹣肾上腺素抑制剂治疗比 ACE 抑制更有效地降低死亡率／发病率，随后的试验试图研究在 MI 后 HFrEF 的人群中使用沙库巴曲缬沙坦的可能性。
与之前研究 MI 后 ACE 抑制剂或 ARB 的试验相比， PARADISE-MI 试验中的事件发生率显著降低，反映了这些易损患者临床管理的总体改善（图5)。沙库巴曲缬沙坦不能显著减少已判定的心血管死亡或首次恶化的心衰事件的主要终点，但限制了总（包括复发）判定事件和研究者报告的主要事件。
图5：评价心肌梗死后左室逆重构的试验。
在过去30年中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂试验中死亡率的下降反映了心肌梗死后心衰风险患者的总死亡率显著提高。SAVE 、AIRE 和 TRACE 试验显示，与安慰剂相比，血管紧张素转换酶抑制剂导致的死亡率显著降低；VALIANT 试验证明了血管紧张素转换酶抑制药与血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的等效性；在 PARADISE-MI 试验中，沙库巴曲缬沙坦并不优于血管紧张素转换酶抑制剂雷米普利（HR 0.88，95%CI 0.73-1.05，P=0.16)。
钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂/代谢
无论患者是否合并糖尿病，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2-i ）均可使心衰患者获益。几项研究已经调查了这些药物改善左室重构的潜力。在 HFrEF 合并2型糖尿病或糖尿病前期（ SUGAR-DM-HF ）的患者中，与安慰剂相比，恩格列净应用有助于心肌的反向重构（通过 CMR 检测的 LVESVi 和 LVEDVi 降低），并可降低 NT-proBNP 水平。
使用抗缺血药物曲美他嗪治疗可使能量供应正常化，减少线粒体损伤，并限制 MI 急性期缺血／再灌注损伤。目前正在研究这种治疗是否能防止心肌梗死后慢性重构。
他汀类
有趣的是，他汀类药物，一种 MI 后的标准治疗方法，也改善了左室重构。
非编码RNA
非编码 RNA 是慢性 HF 、 MI 后和压力超负荷时心脏重构的重要调节因子。因此，在体内使用特异性反义抑制剂沉默小分子 RNA 可改善不良的心肌重构。
炎症调节剂
虽然自20世纪90年代初以来，炎症对左室重构的病理生理作用已经得到重视，但抗炎药尚未成为 HF 患者的标准治疗药物。
新的途径可以通过 T 细胞调节来解决，例如通过使用特定的抗体或最近在动物试验中描述的嵌合抗原受体（ CAR ) T 细胞技术。
蛋白质疗法
虽然 MI 后血管生长因子具有巨大的治疗潜力，但临床试验结果均为中性，且旁分泌作用蛋白可能不适用于治疗（亚） AMI 。通过皮下输注持续输送生长因子可能是一种更好的方法。的确，在再灌注 AMI 的小鼠模型中，长期输注髓源性生长因子或内质网膜蛋白复合物亚基10对心脏重构、功能以及生存率有益，但目前临床研究尚未完成。
在过去的二十年里，许多改善 MI 后预后的尝试涉及以腺病毒为基础的基治疗，以诱导缺血心脏的血管生成。然而，临床研究的有益效果似乎仅限于增加灌注储备和缓解慢性心肌缺血患者的心绞痛。
然而，最近基于脂质纳米颗粒的 RNA 转移在体内产生瞬时抗纤维化 CART 细胞使得心肌肥大小鼠模型中心肌纤维化和肥大减轻，这可能为解决 MI 后的不良重塑铺路。
骨髓来源的细胞治疗
在动物研究取得令人鼓舞的早期结果后，骨髓来源细胞（ BMC ）治疗在过去20年里得到了彻底的研究，并被推广为 STEMI 患者的一种创新治疗方法。令人遗憾的是，虽然这种方法在难治性心绞痛或慢性 HFrEF 中仍有应用的希望，但现在看来这种方法对急性心肌梗死无效。
经导管和手术干预
解决再灌注损伤提供了一个有吸引力的目标，以减少梗死面积和防止不利的重构。不幸的是，所有在临床前研究中显示出益处的策略，如缺血后适应，在更大规模的随机对照研究中都是徒劳的。
讨论
结论
左心室重构是发病率和死亡率的重要决定因素。最初的治疗策略试图逆转机械变化：例如减少前后以及容量负荷。血管紧张素转换酶抑制剂现在是所有形式的 HFrEF 的普遍疗法。与负荷状态无关，炎症、新陈代谢和纤维化等其他病理生理机制也有助于不良左室重构。因此，开发创新药物将依赖于细致地识别新的靶点，并考虑到在病理生理机制方面可能存在巨大的个体间差异。
在上述 CANTOS 试验中，根据 CRP 预选患者是成功的关键。因此，我们建议阐明指示 LV 重构的病理机制的替代性'生物标志物'。由于循环生物标志物反映系统性改变而非心脏特异性，因此新的影像学检查方式可能有助于揭示心肌机制，并促进病理生理学指导的个体化治疗（图表摘要）。
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