帕博利珠单抗是一种可与PD-1受体结合的单克隆抗体,可阻断PD-1与PD-L1、PD-L2的相互作用,解除PD-1通路介导的免疫应答抑制,恢复肿瘤特异性T细胞免疫。小编整理了帕博丽珠单抗在非小细胞肺癌(Non Small Cell Lung Cancer,NSCLC)和小细胞肺癌(Small Cell Lung Cancer,SCLC)中的系列研究,有助于我们更深入的认识PD-1抗体—帕博利珠单抗。
系列研究概要
非小细胞肺癌
拉开研究序幕
1. KEYNOTE-001:初步确立了K药的使用方法和剂量,奠定了PD-L1的检测方法和cut-off值,同时也探索了PD-L1表达对免疫治疗的预测价值。
单药探索
2. KEYNOTE-010:PD-L1≧1%,K药对比多西他赛,二线,生存获益。
3. KEYNOTE-024:PD-L1≧50%,K药对比化疗,一线,生存获益。
4. KEYNOTE-042:PD-L1≧1%,K药对比化疗,一线,生存获益。
联合化疗探索
5. KEYNOTE-021:I-II期,K药+化疗 VS 化疗,一线,生存获益。
6. KEYNOTE-189(非鳞):III期,K药+化疗 VS 化疗,一线,生存获益。
7. KEYNOTE-407(鳞):III期,K药+化疗 VS 化疗,一线,生存获益。
联合免疫探索
8. KEYNOTE-598:K药+Y药 vs K药,一线,双免没有任何获益。
围术期免疫治疗
9. KEYNOTE-671研究:III期,K药+化疗→手术→K药维持 vs 化疗→手术,EFS获益;确立治疗新模式
术后辅助治疗
10. PEARLS/KEYNOTE-091研究:III期,帕博利珠单抗 vs 安慰剂,DFS为53.6 vs 42.0 个月,PDL1高表达无统计差异
III期不可切除
11. KEYNOTE-799:K药+同步放化疗,ORR约70%。
EGFR-TKI耐药后
12. KEYNOTE-789:III期,K药+化疗 vs 化疗,PFS、OS均无差异
小细胞肺癌(已退市)
一线
13. KEYNOTE-604:OS失利,错失一线
三线
14. KEYNOTE-158、KEYNOTE-028:小样本,证据有限
不限瘤种
15. 基于生物标记物(MSI-H/dMMR、TMB-H)的第一个“广谱抗癌药”
拉开序幕
KEYNOTE-001研究为多队列1期扩大临床研究[1-3],旨在评估帕博利珠单抗治疗晚期肿瘤的有效性和安全性,剂量包括2mg/kg、10mg/kg,多瘤种,各线,以及无生物标志物区分的全体人群。KEYNOTE-001为帕博利珠单抗研究奠定了基础,初步确立了帕博利珠单抗的使用方法和剂量,奠定了PD-L1的检测方法和cut-off值,同时也探索了PD-L1表达对免疫治疗的预测价值。
在首次报道时[3],共495例患者接受帕博利珠单抗治疗(剂量水平为2mg/kg或10mg/kg,q3w;或10mg/kg,q2w)。中位随访时间位10.9个月,115例(23.2%)患者仍在持续接受治疗。患者随机分为训练集(182例)和验证集(313例)。结果显示,在总体人群中,帕博利珠单抗的ORR为 19.4%;其中394例经治患者和101例初治患者的ORR分别为18.0%和24.8%。最佳疗效为SD的患者为21.8%。帕博利珠单抗的ORR与用药剂量、疗程和组织学分析无相关性。截至本次分析,总体人群的中位DOR为12.5个月;其中经治患者和初治患者分别为10.4个月和23.3个月。总体人群的中位PFS为3.7个月,其中经治患者和初治患者分别为3.0个月和6.0个月。总体人群的中位OS为12个月。其中经治患者和初治患者分别为9.3个月和16.2个月。
生物标志物分析中,将182例分配至训练集将用于确定PD-L1 的cut-off值;最终确立将PD-L1 TPS≥50%作为cut-off值。验证集中的313例患者,经治和初治患者分别为223例和90例。在TPS≥50%的患者,帕博利珠单抗的ORR为45.2%,其中经治患者和初治患者分别为43.9%和50.0%。长期疗效数据显示,TPS≥50%的患者,中位PFS为6.3个月;其中经治患者和初治患者分别为6.1和12.5个月;中位OS尚未达到。
这一研究结果显示,帕博利珠单抗副作用可接受,并显示出一定的抗肿瘤疗效。PD-L1 TPS>=50%的患者,接受帕博利珠单抗治疗的疗效更优。
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NSCLC队列患者基线特征,根据irRC研究者评估的患者疗效,5年生存率
安全性:帕博利珠单抗的安全性数据与以往已发布的晚期非小细胞肺癌研究相一致。接受帕博利珠单抗治疗的患者中所有级别的治疗相关不良事件(TRAEs)发生率为71%(n=388),3 - 5级TRAEs的发生率为13%(n=69)。17%(n=92)的患者报告了免疫相关不良事件,其中最常见的是甲状腺功能减退症,其次是肺炎、甲亢和皮肤毒性。
单药探索
KEYNOTE-010研究[4-5]:基于KEYNOTE-001研究,在肺癌领域启动了KN010研究;是一项多中心、Ⅱ/Ⅲ期、随机对照临床试验,评价Pembrolizumab 在晚期PD-L1阳性经治NSCLC患者中的疗效及安全性,采用两个剂量,目的想再次确认不同剂量在肺癌的疗效和安全性。研究结果提示,Pembrolizumab可作为PD⁃L1阳性(TPS≥1%)晚期经治(二线或三线)NSCLC患者新的治疗选择。鉴于两种剂量相似的临床获益,推荐临床使用Pembrolizumab以2mg/kg作为标准治疗剂量。另外,进一步证实PD-L1表达情况可作为Pembrolizumab的疗效预测指标。
共纳入1034名患者,随机分为三组,分别接受2mg/kgPembrolizumab、10mg/kg Pembrolizumab及多西紫杉醇治疗。主要终点指标为总生存期(OS)和无进展生存期(PFS);次要终点指标包括安全性、有效率和应答持续时间。患者特征:共计1034名PD⁃L1阳性且符合筛选标准的患者入组研究,其中442名患者肿瘤细胞PD⁃L1表达超过50%,中位随访时间13.1个月(最短随访期8.6个月)。基线特征森林图显示无论是在非选择抑或高选择的人群中,除了EGFR突变患者无法在Pembrolizumab治疗中获益外,余特征均倾向于Pembrolizumab组。
疗效:PD⁃L1TPS≥50%患者中,Pembrolizumab 2mg/kg组、Pembrolizumab 10mg/kg组和多西紫杉醇组的中位OS分别为14.9个月、17.3个月和8.2个月,无论是10mg剂量组还是2mg剂量组均较多西紫杉醇组OS延长。在非选择的PD⁃L1阳性患者中得到了相似的结果,中位OS分别为10.4个月、12.7个月和8.5个月,OS同样较多西紫杉醇组延长。中位PFS无论是在高选择PD⁃L1 TPS≥50%的患者还是非选择的PD⁃L1阳性患者,Pembrolizumab组和多西紫杉醇组均没有明显延长,中位PFS分别为5个月、5.2个月、4.1个月和3.9个月、4个月、4个月。
安全性:Pembrolizumab 2mg/kg组最常见不良事件包括纳差(14%)、乏力(14%)以及恶心(11%),Pembrolizumab 10mg/kg组常见不良事件为乏力(14%)、皮疹(13%)以及纳差(10%),多西紫杉醇组最常见不良事件包括脱发(33%)、乏力(25%)以及腹泻(18%)。分别有15例(4%)和31例(10%)患者在2mg/kg和10mg/kg组因治疗相关不良事件终止研究。两组中的治疗相关死亡事件分别有3例,2mg/kg 组分别为2 例肺炎、1例实质性肺炎,10mg/kg 组分别为1例心肌梗死、1例实质性肺炎和1例肺炎。
前期研究提示不同剂量的患者疗效无差异,因此,在随访31个月时,更新的数据对两者进行了合并。帕博利珠单抗组患者接受超过6个月治疗且出现CR后,可停止帕博利珠单抗的治疗。这部分患者和接受全疗程帕博利珠单抗治疗(2年或35周期)的患者,在疾病确认进展且未接受其他抗肿瘤治疗的患者,可以再次接受17周期(1年)的帕博利珠单抗治疗。2020年,《J Clin Oncol》杂志公布了其中位随访42.6个月的结果,并公布了完成2年/35疗程帕博利珠单抗治疗后,再次使用该药患者的数据。2020WCLC公布最新随访数据,截至2020年4月8日,从随机分组到数据截止的中位时间为67.4个月(60.0-77.9)。
患者入组流程
疗效数据总结
↑ 患者基线特征
← 研究设计
OS
PFS
完成35周期患者的疗效
KN042疗效数据汇总
联合治疗探索
KEYNOTE-189研究(非鳞):基于KN021研究,开展了EGFR/ALK野生型的NSCLC非鳞癌的国际、随机、双肓、对照的K药联合化疗对比化疗一线治疗的III期临床研究。2021年,最终分析的研究结果发表在Annals of Oncology杂志上[10]。
研究方法:研究纳入组织病理学或细胞病理学确认的IV期非鳞癌、非小细胞肺癌患者,患者年龄≥18周岁,EGFR或ALK阴性,PS评分0~1分且有充足的组织标本进行PD-L1检测。稳定的脑转移患者允许入组。符合入组标准的患者按照2:1的比例随机分为Pembrolizumab组 (200mg,每三周一次)或单纯化疗组(培美曲赛500mg/m2,顺铂75mg/m2或卡铂AUC=5),免疫治疗上限35周期。经过4周期治疗后,允许接受培美曲赛维持治疗,直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。研究基于PD-L1表达水平、铂类药物选择及吸烟状态进行分层。患者疾病进展后,化疗组患者允许接受Pembrolizumab维持治疗。接受35周期治疗后,疾病未进展的患者,若疾病出现复发,允许第二次接受不超过17周期的Pembrolizumab治疗。研究前12周每6周进行一次疗效评估,随后每9周进行一次疗效评估。
主要研究终点为盲法独立中心委员会评估的OS和PFS。次要研究终点包括ORR、持续缓解时间(DOR)、PFS2(定义为从随机化开始到经二线治疗后第二次肿瘤进展或死亡的时间)等。
2)PFS,中位PFS分别为:9.0个月 vs 4.9个月(HR,0.49;95% CI,0.41-0.59)。亚组分析中,不论PD-L1表达及其他情况,帕博利珠单抗联合化疗均获更优的OS和PFS(详见附图)。
3)两组ORR分别为:48.3% vs 19.9%;中位DOR分别为:12.5个月 vs 7.1个月;中位PFS2分别为:17.0个月 vs 9.0个月(HR,0.50;95% CI,0.41-0.61)。
化疗组有84例患者疾病进展后接受帕博利珠单抗治疗,其中28.6%的患者PD-L1≤1%,中位交叉时间为6.9个月,患者接受帕博利珠单抗治疗后,中位PFS为2.8个月,24个月的PFS率12.1%。
不良反应
安全性:两组分别有99.8%和99.0%的患者出现全因任何级别不良反应,其中治疗相关不良反应发生率分别为92.8%和90.6%。3-5级全因不良反应发生率分别为72.1%和66.8%。两组分别有7.2%和6.9%的患者出现致死性不良反应。
研究中,56例患者完成35周期治疗,基线特点和ITT人群相似,其中83.9%的患者PD-L1≥1%,中位治疗时间为25.6个月,ORR为85.7%,包括4例CR,44例PR及8例SD,中位响应持续时间为34.5个月,中位OS未达到。在数据截止时,53例【(94.6%),PD-L1≥50%,n=30;1-49%,n=15;<1%,n=6,和2例无法评估】 存活,33例无疾病进展或后续治疗,14例在完成35周期前出现疾病进展并允许按照方案规定在进展后继续治疗。这部分患者中,3~4度不良反应发生率为60.7%。
KEYNOTE-407研究(鳞):基于KN021研究,开展了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究,旨在评估帕博利珠单抗或安慰剂联合化疗在转移性鳞癌患者中的疗效及安全性。首次分析结果发表在《新英格兰杂志》[11],更新后的数据发布在JTO[12]。
研究设计:入组患者年龄≥18周岁,为组织病理学或细胞病理学确诊的转移鳞癌且有可测量病灶,既往未接受过系统治疗。患者应当有足够的组织进行PD-L1的检测,PS评分0-1分。研究不允许活动性脑转移或脑膜转移的患者入组,同样不允许有自身免疫系统疾病的患者入组。
符合入组标准的患者,按照1:1的比例随机分为帕博利珠单抗联合化疗或安慰剂联合化疗。化疗方案为紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂。研究基于药物类型(紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇)、地理区域(东亚以及其他地方),PD-L1的表达水平(以1%作为截断值)进行分层。帕博利珠单抗治疗剂量为200mg,每3周一次,卡铂AUC=6,紫杉醇200mg/m2,每周期第1天用药,白蛋白结合型紫杉醇100 mg/m2,每周期第1、8、15天用药。联合安慰剂治疗的患者,疾病进展后允许交叉到帕博利珠单抗组。PD-L1的表达水平基于22C3抗体进行检测。第6、12及18周进行疗效评估,随后每9周进行一次疗效评估,直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应、患者撤销知情同意或完成全部45周期治疗。
该研究主要终点为OS和PFS,次要终点包括ORR、DOR、PFS2以及安全性。PFS2定义为从随机化到二线疾病进展的时间或患者死亡,以先出现者为准。
全组患者ORR
数据分析时,全组共出现365例死亡事件,两组的OS分别为17.1 vs 11.6个月(HR=0.71, 95% CI, 0.58‒0.88),PFS分别为8.0 vs 5.1个月(HR=0.57, 95% CI, 0.47‒0.69),ORR分别为62.6% vs 38.4%,DOR分别为8.8 vs 4.9个月。
PFS2:从随机分组开始至第二次疾病进展或死亡的时间
基线特征
安全性→
2020年ELCC大会上,研究者报告了完成35个疗程(约2年)的患者的长期数据和结局。在55例完成帕博利珠单抗35个周期的患者中,ORR为92.7%(5例 CR,46例 PR),其中4例患者(7.3%)疾病稳定(SD)。51例(92.7%)存活,完成35个周期后的1年OS和PFS率分别为96.0%和82.6%。7例患者在数据截止时开始了第二疗程的帕博利珠单抗治疗。
KEYNOTE-598[13]是一项随机,双盲,III期临床研究,旨在评估帕博利珠单抗联合伊匹木单抗相比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1 TPS≥50%且无EGFR或ALK基因突变的转移性NSCLC患者是否可以进一步提高疗效【KEYNOTE-024研究表明,在PD-L1 TPS≥50%且无EGFR或ALK基因突变的转移性NSCLC患者中,帕博利珠单抗单药一线治疗相比含铂化疗显著改善患者OS和PFS,并且具有更好的安全性】。研究纳入组织病理学或细胞病理学确认的初治IV期非小细胞肺癌患者,患者年龄≥18周岁且PD-L1≥50%,PS评分0~1分,具有一个可测量病灶。未治疗的中枢神经系统转移以及存在活动性自身免疫系统疾病的患者不允许入组,符合入组标准的患者,按照1:1的比例接受帕博利珠单抗单药 (200mg,每三周治疗一次,上限35周期)或联合Ipilimumab (1mg/kg,每6周治疗一次,上限18周期)治疗。治疗应当持续进行,直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。疗效评估为CR且治疗周期数超过8次的患者可暂停治疗,PD-L1表达水平基于22C3抗体进行。前54周每9周进行一次疗效评估,随后每12周进行一次疗效评估。该研究中,PFS和OS为共同主要终点,ORR和DOR为次要研究终点。
患者入组流程图
患者基线特征
OS及亚组分析
PFS及亚组分析
两组的安全性数据
围术期免疫治疗
KEYNOTE-671研究
KEYNOTE-671研究[14]:是一项随机、双盲、 3期试验, 旨在评估帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗用于可切除的 Ⅱ、ⅢA、ⅢB 期非小细胞肺癌患者,并在术后接受帕博利珠单抗单药辅助治疗的疗效与安全性。可手术切除的Ⅱ、ⅢA、ⅢB期(N2期)NSCLC参与者以1:1比例分配接受帕博利珠单抗(200 mg)或安慰剂新辅助治疗,每3周一次,两组均联用4个周期以顺铂为基础的化疗,随后进行手术;再接受帕博利珠单抗(200 mg)或安慰剂辅助治疗,每3周一次,最多13个周期。研究分层因素包括PD-L1表达水平、病理学类型和肿瘤疾病分期。研究主要终点是无事件生存期(EFS)和总生存期(OS);关键次要终点为病理学完全缓解率(pCR)、主要病理学缓解率(mPR)。
研究设计
↑ 总生存率
← 无事件生存率
探索性分析
不良反应
安全性:在所有治疗阶段,帕博利珠单抗组和安慰剂组分别有44.9%和37.3%的参与者发生了≥3级治疗相关不良事件,分别有1.0%和0.8%的参与者发生了5级事件。在整个治疗期间,有7名患者因治疗相关的不良事件死亡,其中帕博利珠单抗组有4名(在新辅助-手术阶段,各有1人死于免疫介导的肺部疾病、肺炎和心脏猝死;在辅助治疗阶段1人因心房颤动死亡),安慰剂组3名(在新辅助治疗-手术阶段,急性冠状动脉综合征、肺炎和肺出血各导致1人死亡)。
术后辅助治疗
PEARLS/KEYNOTE-091研究
研究设计、基线特征
2016年1月20日至2020年5月6日,1177/1955例(60%)患者随机分配并纳入ITT人群,帕博利珠单抗组590例(168例PD-L1 TPS≥50%),安慰剂组587例(165例PD-L1 TPS≥50%)。截止数据时(2021年 9月20日),中位随访35.6个月(27.1-45.5)。结果显示,帕博利珠单抗显着改善了 DFS(53.6个月 vs 42.0 个月;HR=0.76, 95% CI, 0.63-0.91;p=0.0014)。但未能证明PD-L1高表达(TPS≥50%)人群的的显著获益(两组均未达到中位数;HR=0.82;95%CI,0.57-1.18;P=0.14)。根据分析计划,将在未来继续分析中PD-L1表达人群的DFS和OS。
安全性:198/580例帕博利珠单抗组患者(34%)和150/581例安慰剂组患者(26%)发生≥3级不良事件,至少10例患者发生的≥3级事件包括帕博利珠单抗的高血压[35(6%)]和肺炎[12(2%)],安慰剂的高血压[32(6%)]。帕博利珠单抗组142例患者(24%)和安慰剂组90例患者(15%)发生严重不良事件,>1%患者发生的严重不良事件是肺实质炎症[13(2)]、肺炎[12(2)]和腹泻[7(1)](帕博利珠单抗),肺实质炎症[9(2)](安慰剂)。帕博利珠单抗组4例(1%)发生治疗相关不良事件导致死亡(1例心源性休克和心肌炎,1例感染性休克和心肌炎、1例肺实质炎症,1例猝死),安慰剂组无受试者死亡。
III期不可切除
KEYNOTE-799(NCT03631784)是一项正在进行中的非随机、开放标签的II期研究,评估了Pembrolizumab(Pembro)联合同步放化疗(cCRT)治疗既往未治疗、不可切除、病灶可测量、IIIA-C期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效。主要研究终点是客观缓解率(ORR)和≥3级肺炎的发生率。既往中期分析显示,A队列(鳞状/非鳞状NSCLC)和B队列(非鳞状NSCLC)的客观缓解率(ORR)分别为67%和56.6%。≥15周随访时,A队列和B队列中,3级及以上肺炎发生率分别为8.0%和5.5%。本次会议报道了另外随访6个月的研究结果。研究方案如下:
A队列:患者接受1周期卡铂(AUC6)+紫杉醇(200mg/m2)+Pembro(200mgQ3W)治疗;3周后,患者接受卡铂(AUC2 QW)+紫杉醇(45mg/m2 QW)共6周,以及Pembro(200mgQ3W)2个周期加标准胸部放疗(TRT);
B队列:患者(仅非鳞NSCLC)接受顺铂(75mg/m2 Q3W)+培美曲塞(500 mg/m2 Q3W)+Pembro(200mg Q3W)治疗3个周期,其中第2和第3个周期联合TRT。
此后,两组患者均接受了额外14个周期的Pembro(200mg Q3W)治疗。
研究设计
ORR、DoR
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EGFR-TKI耐药
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一线治疗
KEYNOTE-604研究[16]与IMpower133研究相似,是一项随机双盲安慰剂对照的III期研究;CASPIAN研究则是研究者和患者为非盲状态,申办方为盲态的III期研究。KEYNOTE-604研究比较的是帕博利珠单抗(pembrolizumab)联合标准化疗(卡铂或者顺铂/依托泊苷)与安慰剂联合标准化疗一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性。
这项研究中453例患者被随机化,帕博利珠单抗联合化疗组为228例,安慰剂联合化疗组为225例,两组分别有223例和222例接受了至少1剂研究治疗。
从患者的基线特征看,患者在年龄、性别、ECOG评分、吸烟状态、乳酸脱氢酶水平、肝转移的情况是均衡的;帕博利珠单抗联合化疗组脑转移患者占14.5%,化疗组占9.8%;帕博利珠单抗联合化疗组PD-L1联合评分≥1的38.6%,化疗组占43.1%。
这项研究进行了2次中期分析,第二次中期分析时,在意向治疗人群中,帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组的中位PFS分别为4.5个月和4.3个月(HR:0.75,P=0.0023),达到了预设的单边的P=0.0048;在最终分析时,帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组中位的PFS分别为4.8个月和4.3个月(HR:0.75);中位的OS分别为10.8和9.7个月(HR:0.80 , P=0.0164),但是最终的OS没有满足预设的P=0.0128。两组患者的12个月OS率分别为45.1%和39.6%,24个月OS率为22.5%和11.2%,帕博利珠单抗联合化疗组在OS率方面具有优势。在ORR方面,帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组分别为70.6%和61.8%,DOR分别为4.2个月和3.7个月。
安全性:治疗导致的任何级别的AE,帕博利珠单抗联合化疗组与化疗组分别为100%和99.6%,3-4级不良反应是76.7% vs 74.9%,5级AE为6.3% vs 5.4%;两组因AE导致治疗终止的患者比例分别为14.8% vs 6.3%。需要治疗的免疫相关的所有级别AE,帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组分别为24.7%和10.3%,其中3/4级AE分别为7.2%和1.3%。
研究认为:帕博利珠单抗联合化疗显著改善了一线治疗ES-SCLC的PFS,尽管与化疗相比,帕博利珠单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的OS没有获得的预测的统计学差异,但是从OS的风险比来看是有获益趋势的。
三线治疗
PD-1和PD-L1的信号机制以及高微卫星不稳定癌症中PD-1信号的抑制作用
帕博利珠单抗在不同肿瘤中的应答率[17]
参考资料
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