早期食管癌内镜切除或单纯手术治疗就可以取得比较好的疗效，但局部晚期食管癌（pT3-4或pN+）单纯手术治疗5年生产率仅20-40%，术后大部分患者局部区域复发或远处转移。尤其食管鳞癌，术后辅助化放疗的价值至今仍不肯定。新辅助化（放）疗可减少术中肿瘤播散，降期提高R0切除率，从上个世纪九十年代至今一直有学者在进行有关新辅助治疗研究，但直到2012年CROSS研究结果在《N Engl J Med》公布，新辅助化放疗价值才达到最后确定。CROSS研究将基于超声内镜和CT分期为T2-3N0/N1M0可切除食管鳞癌或腺癌随机分为手术组（178例）和术前新辅助化放疗组（188例），结果显示：全组病理完全缓解率（pCR）29%，其中鳞癌49%，腺癌23%，R0切除率从69%提高到92%（p<0.001）（P. van Hagen，et al.N Engl J Med 2012; 366:2074-2084）；随访满5年，5年生存率从33%提高到47%，死亡风险下降37%，这种生存获益幅度在鳞癌更明显（Joel Shapiro,et al.Lancet Oncol 2015; 16: 1090–1098）。在中国进行的一项针对局部晚期（cT4N0/cN1）食管鳞癌新辅助同步化放疗的多中心研究NEOCRTEC5010重复了CROSS研究结果：pCR达到43%，R0切除率从91.2%提高到98.4%（p=0.002）；5年生存率从49%提高到60%，死亡风险下降27%（Hong Yang,et al.J Clin Oncol 2018;36:2796-2803）。因此，在治疗手段并不多的情况下，局部晚期可手术或潜在可手术食管癌新辅助同步化放疗成为标准治疗。
新辅助化放疗后能够达到pCR者预后往往较好，而未达到pCR者预后欠佳（Wu TT, et al.Am J Surg Pathol 2007;31:58-64.）。病理未达到pCR者具有较高的术后复发风险，总复发可达到30-40%，一项以鳞癌为主的451例患者的研究中，总复发率高达48%（表1），其长期生存也明显低于pCR患者。进一步分析新辅助化放疗后复发形式发现：与单纯手术治疗后复发形式不同，新辅助化放疗后复发主要以远处转移为主（表2），不同的是新辅助化放疗后pCR患者远处转移出现的时间相对较晚。因此，如何降低术后远处转移的发生从而进一步改善生存成为新辅助化放疗后未达到pCR患者研究的重点。食管腺癌辅助化疗可以改善生存率，在一项包括10086例远端食管或食管胃交界处腺癌的大样本回顾性研究显示：新辅助化放疗后辅助化疗，3年生存率绝对获益3%（A A Mokdad, etal.JAMA Oncol 2018 ;4:31-38.）。但食管鳞癌术后辅助治疗对远期生存的价值至今还未得到证实，新辅助治疗后辅助化疗作用更加不肯定。基于：中国食管鳞癌占比90%以上；新辅助化放疗pCR率仅30-45%；而病理未达到pCR患者较高的远处转移率，因此，针对这组人群，须有一种新的治疗手段才能改变目前的困境。
表1 新辅助化放疗后pCR与未pCR者术后总复发比较
表2 新辅助化放疗后复发形式
食管癌，尤其食管鳞癌，具有较高PD-L1表达，在KN-590研究中，CPS≥10%患者占比约50%，在ESCORT-1st研究中，PD-L1阳性患者（PD-L1>1%）占比约42%；无论二线单药免疫治疗，还是一线免疫联合化疗疗效均优于传统的化疗；新辅助免疫联合化疗pCR高达43%，这种高pCR率是既往化疗无法达到的。因此，免疫治疗在食管癌多学科治疗中的价值是肯定的，尤其在食管鳞癌中的作用更大。CM577就是在这样的背景下设计的一项前瞻性随机对照研究（Kelly RJ, et al.N Engl J Med 2021 ;384:1191-1203），研究入组条件为新辅助治疗后具有高转移复发风险患者（II/III期食管鳞癌或腺癌，接受过新辅助化放疗，R0切除，术后病理未达到pCR，ECOG PS 0-1），2：1随机分为术后辅助Nivolumab治疗1年（n=532）和观察组（n=262），主要研究终点：DFS，次要研究终点：OS，1，2，3年生存率。中位随访24.4月，结果显示：二组中位DFS分别为10.4月和22.4月【HR 0.67（0.55-0.81）】，1年DFS从45%提高到62%（图1），进一步分析显示：DFS改善主要来自远处转移明显下降，二组DMFS分别为16.6月和29.4月【HR 0.71（0.58-0.87）】,1年DMFS从56%提高到 68%（图2）；这种获益与PD-L表达无关，鳞癌稍优于腺癌，但原发肿瘤的病理残留程度（pT0/pT1-2/pT3-4)似乎与辅助免疫治疗疗效有一定关系（图3）。
表3 CM577研究中患者基线特征
图1 二组DFS比较
图2 二组DMFS比较
图3 各亚组DFS分析
CM577取得的重大研究结果进一步打开了食管癌（尤其食管鳞癌）辅助治疗之门，但许多问题仍然需要进一步研究。
01
辅助免疫治疗是否增加毒副反应、是否影响患者生活质量
由于消化道重建，及其他各种原因，食管癌术后患者一般状况往往较差，这种情况在中国食管鳞癌患者中尤其明显，术后往往无法耐受进一步全身治疗。从CM577研究看，辅助免疫治疗耐受性良好，无论总的毒副反应发生率还是总的3-4度毒副反应发生率（32% vs 34%），辅助免疫治疗均未明显增加，由于毒副反应导致治疗中断的的仅13%，3-4度免疫相关毒副反应发生率仅5%；二组生活质量（Q EQ-5D-3L）也相似（2020ESMO）。其实，在转移性食管癌的二线免疫治疗、一线免疫联合化疗研究中，均发现免疫治疗耐受性良好，对患者生活质量影响不大。
02
辅助免疫治疗疗效是否与PD-L1表达有关
PD-L1往往作为免疫治疗疗效预测因子，在局部晚期非小细胞肺癌同步化放疗后Durvalumab巩固治疗的研究中（PACIFIC）发现：PD-L1阴线的患者免疫巩固获益幅度较小（L. Paz-Ares ,et al.Ann Oncol 2020 ;31:798-806）。在晚期食管鳞癌二线Nivolumab与化疗头对头研究中（ATTRACTION-3），免疫治疗疗效与PD-L1表达无关（K Kato, et al. Lancet Oncol 2019;20:1506-1517）；CM577研究中也未观察到辅助免疫治疗疗效与PD-L1表达有关，需要注意的是该项研究中，PD-L1阳性患者占比仅15-17%，可能会对结果带来一定影响。一项回顾性研究显示：新辅助治疗后PD-L1表达上调，这种作用在新辅助化放疗特别明显（较新辅助化疗）（S.H. Lim,et al.European Journal of Cancer 2016;52: 52 : 1-9）。因此，PD-L1表达存在时间和空间异质性，此外，检测方法及评判标准不同、使用不同免疫药物、不同瘤种都会影响PD-L1作为疗效的预测作用。
03
辅助免疫治疗疗效是否与接受新辅助化放疗有关
化放疗诱导肿瘤细胞死亡，释放肿瘤抗原，激活抗原递呈细胞（APC），导致T细胞活化和肿瘤内浸润（N S McCall, et al.Clin Cancer Res 2018 ;24:1271-1276）。在一项直肠癌新辅助治疗的研究中，术后标本检测发现肿瘤内T细胞浸润在新辅助化放疗患者中最明显（与新辅助化疗或新辅助放疗比较），而且T细胞浸润与病理缓解程度有关，但同时PD-L1表达也明显上调（ELM Joseph,et al. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2021;9:e002256）。因此，化放疗后改造的免疫微环境（TME）对后续免疫治疗肯定会带来积极的影响。局部晚期非小细胞肺癌同步化放疗后免疫巩固治疗取得非常好的疗效，这从临床角度进一步诠释化放疗与免疫联合的优势。未来须进一步关注的是在没有新辅助化放疗参与的情况下，辅助免疫治疗疗效能否达到与CM-577那样的高度，如果新辅助化放疗对辅助免疫治疗具有增强作用，那么，新辅助化放疗的地位在免疫治疗参与进来的多学科治疗中的地位可以得到进一步巩固。
04
新辅助化放疗pCR患者是否需要考虑辅助免疫治疗
多项研究显示，新辅助化放疗后pCR者5年生存率高达50-70%，但仍有20-30%患者复发，而且复发以远处转移为主（表4）。CM577研究中并未将这组人群纳入进去，但这部分患者的疗效仍有进一步提升的要求。显然，如果所有pCR者接受辅助免疫治疗，对其中大部分患者来说可能是一种不必要的治疗。针对这组患者，目前缺乏有效的复发预测手段来指导临床治疗。2020年发表在Nat Cancer杂志上的一项有关非小细胞肺癌同步化放疗后免疫巩固治疗的探索性研究也许可以给我们带来一个新的思路：研究对象为局部晚期非小细胞肺癌同步化放疗后接受或不接受免疫巩固治疗患者，同步化放疗前、同步化放疗后1周免疫巩固治疗前、免疫巩固治疗早期等三个时间节点动态外周血ctDNA检测可较好的指导免疫治疗：只有同步化放疗后外周血ctDNA阳性的患者才能从免疫巩固治疗中获益，免疫巩固后早期ctDNA仍阳性的患者免疫治疗疗效差（E J. Moding，et al.Nat Cancer 2020 ;1:176-183）。从CM577研究结果看，原发肿瘤达到pCR患者辅助免疫治疗获益最大，因此，pCR患者如果有残留肿瘤微转移病灶（MRD），他们最有可能从辅助免疫治疗中获益。这是非常值得进一步研究的领域。
表4 新辅助化放疗后pCR患者复发和长期生存
05
辅助免疫治疗是否要提前到术前
CM-577研究辅助免疫治疗明显延长中位DFS，但术后早期（术后6-8月内）疾病复发风险并未显著下降。从图3可以看到，术后延迟（10周以后）使用辅助免疫治疗疗效优于术后早期（10周以内）使用，可能与大手术后早期患者一般情况欠佳，机体对免疫药物响应较低有关。提示我们：在免疫治疗年代，须重视手术方式方法对术后机体自身免疫功能的影响；此外，辅助免疫治疗提前到术前会不会降低术后早期疾病复发风险，非常值得进一步研究。
06
同步化放疗免疫巩固挑战新辅助化放疗后辅助免疫治疗
二项Ⅲa期-NSCLC的前瞻性随机对照研究显示：以手术为主的综合治疗与以放射治疗为主的综合治疗长期生存无明显差异（K S Albain, ea al:Lancet 2009; 374: 379–386；J P . van Meerbeeck，et al：J Natl Cancer Inst 2007;99: 442-450），以手术治疗为主的5年生产率不超过30%。PACIFIC研究中纳入的为Ⅲ期不可手术患者，同步化放疗后免疫巩固5年生存率达到前所未有的43%的高度，从数据上看，甚至优于Ⅲ期可手术的患者，这个令人鼓舞的结果使我们不得不重新审视Ⅲ期患者手术治疗的价值。这种非手术治疗模式在食管癌患者中尤其主要，因为手术介入对术后患者生活质量带来非常大的影响（Lagergren P, et al. Cancer 2007 ;110:686-693）；多项研究也显示：以放射治疗为主的综合治疗疗效并不劣于以手术治疗为主的治疗（Pöttgen C,et al.Cancer Treat Rev 2012 ;38:599-604），而且保留食管的非手术治疗对患者生活质量影响不大。因此，未来需要进一步确定：化放疗手术免疫这种多学科治疗模式中，手术是否仅用于化放疗加免疫治疗后失败患者的挽救性治疗。
从CROSS研究到CM577研究，给我们铺设了一条局部晚期可手术或潜在可手术食管癌通往更有治愈可能性的治疗路径，毫无疑问，这二项研究在食管癌治疗史上是具有里程碑价值的研究，研究的结果给我们带来惊喜的同时，更多的给我们留下了一些思考。相信，我们又会迎来食管癌辅助免疫治疗研究的高峰，这些研究结果会揭示我们目前还无法知道的很多科学问题。
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参考文献
1. P. van Hagen，et al.Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancerN Engl J Med 2012; 366:2074-2084.
2. Kelly RJ, et al.Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer. N Engl J Med 2021 ;384:1191-1203.
作者：中国科学院大学附属肿瘤医院，浙江省肿瘤医院胸部肿瘤放疗科 裘国勤
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