李印教授：食管癌免疫新辅助治疗前景可期

*仅供医学专业人士阅读参考

K药联合化疗一线治疗晚期食管癌获CSCO指南推荐。

在今年4月结束的中国临床肿瘤学会（CSCO）2021年指南大会上，PD-1免疫检查点抑制剂一线治疗晚期消化道肿瘤治疗方案获得CSCO多个指南推荐，推动国内免疫治疗的临床实践从后线向前线高速推进。

在转移性食管癌治疗领域，继2020年CSCO指南推荐两个PD-1单抗二线治疗方案后，今年，《2021CSCO食管癌诊疗指南》又给予包括帕博利珠单抗（国内俗称K药）在内的多个PD-1免疫检查点抑制剂联合化疗一线治疗方案II级专家推荐。

《2021CSCO食管癌诊疗指南》对于转移性食管癌治疗的专家推荐

《2021CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》更是给予帕博利珠单抗一个PD-1单抗I级专家推荐，用于一线治疗转移性食管癌（证据级别1A类）。

《2021CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》对于食管癌免疫治疗的推荐意见和证据级别

此次CSCO指南对于帕博利珠单抗一线治疗的推荐是基于2020年9月在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布的全球多中心、随机对照的Ⅲ期临床研究KEYNOTE-590的研究结果。

KEYNOTE-590研究结果显示，无论是在意向治疗（ITT），还是食管鳞状细胞癌（ESCC），或PD-L1 CPS≥10的ITT和 ESCC人群中，帕博利珠单抗联合含铂化疗（顺铂和5-氟尿嘧啶）一线治疗的总生存（OS）、无疾病进展生存（PFS）、肿瘤客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）数据显示了相比单纯含铂化疗一线治疗显著的优越性，安全性数据则与标准化疗相当。

美国食品药品监督管理局（FDA）在今年3月批准该治疗方案用于不可切除局部晚期或转移性食管癌的一线治疗，无论患者PD-L1表达情况。2020年11月我国国家药品监督管理局（NMPA）也已正式受理该适应证的上市申请。

KEYNOTE-590研究已改写了食管癌诊疗指南，也将改变我国晚期食管癌治疗的临床实践。但是KEYNOTE-590研究的意义并不仅限于晚期食管癌的治疗。

在KEYNOTE-590研究中，帕博利珠单抗+化疗方案的研究者评估的ORR（RECIST v1.1）达到45.0% ，相比化疗组的ORR（29.3%）提高了15.7%（P<0.0001）。在24个月时的肿瘤持续缓解人数是化疗组的3倍。

KEYNOTE-590：整体人群的ORR和DOR

45%的ORR意味着有接近一半的患者的肿瘤根据影像学评估可以缩小30%。如此大幅度的ORR提升意味帕博利珠单抗+化疗方案可以让部分肿瘤负荷高的患者迅速缩瘤，甚至降期，让不可手术切除的患者获得手术切除，甚至根治的机会。

此外，KEYNOTE-590的研究结果更令人振奋的是免疫联合化疗方案在食管癌新辅助治疗中的应用潜力，及其降低局部晚期食管癌术后复发率，从而提升远期生存的可能。

2020年ESMO大会和欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（ESMO Asia）公布了三项由我国专家牵头开展的食管癌新辅助免疫联合化疗的研究结果。虽然都是小样本的早期研究，但结果积极，并支持开展进一步的临床研究。

PD-1单抗联合化疗在局部晚期食管癌的新辅助治疗中是否可能占据一席之地？临床研究有哪些最新进展？免疫联合化疗是否有可能再次改变食管癌诊疗指南？ 

在CSCO指南发布大会期间，本平台就食管癌围手术期的免疫治疗对话了中国医学科学院肿瘤医院食管外科主任李印教授。李印教授是我国食管癌外科手术创新的“典范”，首创了“免管免禁”食管外科加速康复模式，在国际上首次提出并实现了食管癌术后无需放置胃管、营养管，术后第一天即可经口进食、下床活动，在术后5-7天即可出院的外科治疗新模式，并显著提升了患者在术后早期康复期的生活质量。

李印教授视频

医学界：食管癌围手术期免疫治疗的临床研究在国内正在迅速推进；由中国专家领衔的临床研究结果是否有可能率先改写指南？

李印教授：我认为这是极有可能的。这两年，由国内食管外科医生牵头开展的对于围手术期食管癌免疫治疗模式的初步探索取得了积极的结果，很多中心拿出了很好的II期研究数据，并证实围手术期的免疫新辅助治疗，包括免疫联合化疗或者免疫联合放化疗的方案，能够为可手术切除的局部晚期食管癌带来很好的结果，包括病理完全缓解（pCR）率、主要病理缓解（MPR）率，且安全性可接受。所以国内专家对于免疫治疗用于食管癌新辅助治疗都比较有信心。但是，我们仍然需要在更大样本的Ⅲ期临床研究中去验证这些结果。

医学界：当前有无免疫新辅助治疗的Ⅲ期临床研究在开展之中？

李印教授：据我所知，现在国内有一些中心已经启动Ⅲ期的围手术期临床研究，我们中心就是其中之一。我们联合了国内二十几家医院开展了一项Ⅲ期新辅助免疫联合化疗对比常规术前新辅助化疗方案的临床研究。在Ⅱ期临床研究中，免疫联合化疗方案的的pCR率达到了30%左右，结果非常令人鼓舞，因为常规化疗新辅助治疗的pCR率只有10%左右。我们相信Ⅲ期临床研究有可能会出现更好的结果。

医学界：新辅助放化疗是当前可手术切除的局部进展期食管癌的标准治疗。未来的标准是免疫联合化疗还是联合放化疗？如果免疫联合化疗与新辅助放化疗做对比的话，会得到怎样的结果？

李印教授：主要针对欧美患者人群开展的CROSS研究，以及针对中国患者开展的NEOCRTEC 5010研究都证明，新辅助放化疗是局部晚期食管癌术前的标准新辅助治疗方案。CSCO指南也给予新辅助放化疗I级专家推荐（证据等级1A类）。

但是日本医学界有不同的看法。欧美国家的食管癌主要以食管腺癌为主，日本及我们国家是以食管鳞癌为主。在日本，术前新辅助化疗是标准方案。所以，对于食管鳞癌，哪个是最佳新辅助治疗方案还有待于更多的临床研究数据来证实。

那么，免疫联合化疗和免疫联合放化疗孰优孰劣？针对两者的Ⅱ期临床研究都已给出积极的结果；免疫联合放化疗的毒副作用可能更大一些，这也引起了业界关注和重视。免疫联合化疗方案的不良反应则相对比较温和，而且也有很好的效果。当然，我们需要更多的Ⅲ期临床研究结果来回答哪一个模式更好。我相信不久的将来就会有这方面的数据出炉。

医学界：高级别循证医学证据一般需要多久才能“出炉”？

李印教授：具有高级别循证医学证据的Ⅲ期临床研究至少得能提供3年的总生存（OS）或者5年的OS数据。从入组患者开始，至少在七八年以后才能够看到研究OS结果。当然pCR、ORR等一些短期的疗效指标也能在不同程度上体现治疗效果，甚至预测远期生存获益。但是从当前现有的初步研究结果来看，免疫新辅助治疗局部进展期食管癌还是很有前景的。

医学界：KEYNOTE-590研究结果显示帕博利珠单抗联合化疗方案的ORR为45%，这为不可切除的局部晚期患者是否带来实现转化切除的可能？

李印教授：当前已有小样本研究结果证实，边界可切除和不可切除局部晚期食管癌经前期新辅助治疗，包括化疗或者放化疗，或者结合免疫治疗，是可以在之后的手术中获得肿瘤的完全切除。但究竟是具备哪些临床特征或肿瘤生物学特征的患者可以从新辅助治疗中得到最大的获益还需要更多的研究，需要更多的数据来帮助我们评估和筛选。

医学界：当前一些Ⅱ期临床研究结果显示免疫联合化疗，或免疫联合放化疗的ORR以及术后pCR率相当不错，这是否意味着未来有些患者可以免于手术？

李印教授：这个问题应该严肃对待，我们需要大样本、多中心的高级别的循证医学证据来证实。

到目前为止，获得影像学完全缓解（CR）或者临床完全缓解（CCR）的患者，是否等同于pCR尚不确定。根据现有的评估手段，经新辅助治疗后获得影像学CR并不代表这些患者也是术后pCR，这两者之间还是会有出入的。

另外，即便是获得pCR的患者也有再复发转移的可能。所以，在这个问题上，我们还需要更多的研究和证据来判断，发生了CCR或者CR的患者是继续观察，还是手术切除。

专家简介

李印教授

• 中国医学科学院肿瘤医院胸外科  食管病区主任

• 博士研究生导师、教授、主任医师

• 享受国务院政府特殊津贴专家

• 英国皇家外科学院院士、食管癌微创外科国家高级培训项目首席专家

• 中华医学会胸心血管外科学分会食管疾病学组组长

• 中国医师协会胸外科分会食管外科专家委员会主委

• CSCO食管癌专委会候任主委

• 中国抗癌协会食管癌专委会副主委

• 中国医师协会胸外科医师分会加速康复专家委员会副主委

• 中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会副主任委员

• 中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会食管癌学组组长

• 大中华胸腔镜发展及推动委员会培训专家

• 全国内镜与微创专业技术考评委员会胸外科分会常务理事

• 卫生部胸外科医师定期考核编委会委员

• 国际肺癌研究会(IASLC)会员、国际胸腺瘤协作组委员(ITMIG)、欧洲胸外科医师协会会员(ESTS)、国际食管疾病协会会员

• Annals of Esophagus主编、《中国肺癌杂志》常务编委、《肝病与胃肠病学杂志》常务编委、THORACIC CANCER编委、INNOVATION中文版编委

• 擅长食管癌、贲门癌和纵隔肿瘤的微创外科治疗以及综合治疗。首创食管癌“免管免禁”微创加速康复外科模式，国际领先

此文不代表本平台立场