乳腺癌内分泌治疗，这 4 个关键问题必须掌握！

中国约 60% 左右的乳腺癌患者为激素受体阳性。无论给予怎样的治疗，都难以避免复发转移。内分泌治疗在晚期复发转移性乳腺癌中有着重要的地位和作用。本文结合最新版指南及临床研究，就乳腺癌的内分泌治疗规范与进展进行梳理。

绝经前/后—如何正确判断月经状态？

《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》指出，绝经一般是指月经永久性终止，提示卵巢合成的雌激素持续性减少。

满足以下任意一条者，都可认为达到绝经状态：

1. 双侧卵巢切除术后。
2. 年龄大于等于 60 岁。
3. 年龄小于 60 岁，自然停经大于等于 12 个月，在近 1 年未接受化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或卵巢去势的情况下，卵泡刺激素 (follicle-stimulating hormone，FSH) 和雌二醇水平在绝经后范围内。
4. 年龄小于 60 岁正在服用他莫昔芬或托瑞米芬的患者，FSH 和雌二醇水平在绝经后范围内。

术后辅助内分泌治疗

早期乳腺癌力争治愈。采取以手术为主，在根据术后复发的危险因素，辅以放化疗、内分泌治疗及靶向治疗等各种手段的综合治疗策略以尽量减少复发，延长无病生存期 (Disease-free survival，DFS)。

术后辅助内分泌治疗开始的时间

如果不需要其他的治疗，一般在术后 4-6 周则开始进行内分泌治疗。需要进行辅助治疗的话，为了降低可能出现的并发症的风险，一般在化疗结束后进行内分泌治疗。

术后辅助内分泌治疗方案

• 绝经前辅助内分泌治疗

绝经前术后辅助内分泌治疗有 3 种选择：他莫昔芬、卵巢功能抑制加他莫昔芬、卵巢功能抑制加第三代芳香化酶抑制剂。选择需要考虑两方面的因素：肿瘤复发风险高或需要使用辅助化疗；患者相对年轻（如小于 35 岁）、在完成辅助化疗后仍未绝经的病例。

卵巢功能抑制剂推荐用于下列绝经前患者：高复发风险患者；中危复发风险的患者且同时 STEPP 分析分数较高者，若无 STEPP 分析信息，需综合考量年龄、肿块大小、淋巴结状态、组织学分级、 Ki-67 增殖指数等；他莫昔芬有禁忌者。

高危患者应用他莫昔芬 5 年后，处于绝经后状态可继续服用芳香化酶抑制剂 5 年，未绝经可继续使用他莫昔芬满 10 年。

绝经前辅助内分泌治疗的推荐

绝经前辅助内分泌初始治疗相关研究

• 绝经后辅助内分泌治疗

第三代芳香化酶抑制剂可以向所有绝经后的 ER 和（或）PR 阳性患者推荐，尤其是具备以下因素的患者：

1. 高复发风险患者；
2. 对他莫昔芬有禁忌的患者或使用他莫昔芬出现中、重度不良反应的患者；
   
3. 使用他莫昔芬 20 mg/d×5 年后的高风险患者。
   
   

绝经后辅助内分泌治疗的推荐

绝经后辅助内分泌初始治疗相关研究

术后辅助内分泌治疗时间

对于激素受体阳性（HR ）的乳腺癌患者来说，延长辅助内分泌治疗超过 5 年的临床研究结论不一致。

延长辅助内分泌治疗的相关研究结果

5 年他莫昔芬→5 年他莫昔芬： ATLAS 研究显示，与 5 年他莫昔芬组相比，10 年他莫昔芬组的 5～14 年复发率降低 3.7%、乳腺癌死亡率降低 2.8%。aTTOM 研究显示，与 5 年他莫昔芬组相比，10 年他莫昔芬组的复发率降低 4%、死亡率降低 3%。

5 年他莫昔芬→3～5 年 AI： 

• MA.17 研究显示，在⼤约 5 年（4.5～6 年）他莫昔芬治疗后，5 年来曲唑治疗较安慰剂显著降低复发/新发对侧乳腺癌的风险（ IPCW analyses：HR 0.52；SCC analyses：HR 0.58）。

• NSABP B-33 研究显示，在 5 年他莫昔芬治疗后，5 年依西美坦治疗较安慰剂显著改善 4 年⽆复发⽣存（RFS）率（96% vs 94%，P = 0.004）。ABCSG-6a 研究，在 5 年他莫昔芬治疗后，3 年阿那曲唑治疗与停⽌治疗相比，降低 38% 的复发（局部复发、对侧乳腺癌发生或远处转移）风险。

5 年 AI/他莫昔芬序贯 AI→5 年 AI： 

• MA.17R 研究显示，接受过 4.5～6 年 AI 辅助治疗的患者，继续 5 年来曲唑治疗较安慰剂降低 34% 的复发或对侧乳腺癌发⽣⻛险。

•  NSABP B-42 研究显示，在 5 年 AI/他莫昔芬序贯 AI 治疗后，5 年来曲唑治疗较安慰剂治疗减少 29% 的 BCFI（无乳腺癌间期）事件风险。

• AERAS 研究（阿那曲唑延长辅助治疗随机试验）是一项芳香化酶抑制剂（AI）辅助治疗延长至 10 年的前瞻性随机、多中心、开放性的Ⅲ期试验。该研究显示：延长阿那曲唑治疗至 10 年对比停用阿那曲唑，显著提高 DFS 率（91.9%vs 84.4%, HR 0.548, P = 0.004）；但两组患者的 OS 率无显著差异（99.5% vs 99.6%, HR 1.389, P = 0.665）；AERAS 研究证实了延长治疗的价值。

这些研究为延长辅助内分泌治疗至 10 年提供了证据。然而，IDEAL（5 年初始内分泌治疗 2.5 年/5 年来曲唑）、ABCSG-16 研究（4～6 年初始内分泌治疗 2 年/5 年阿那曲唑）显示，延长治疗⽅案 5 年 AI 较 2 年或 2.5 年 AI 治疗没有显著 DFS 获益。

EBCTCG META 分析是由早期乳腺癌临床试验协作组（EBCTCG）发起的一项纳入 12 项随机试验超过 2 万人的荟萃分析。其结果显示：接受 5 年他莫昔芬内分泌治疗后绝经的 HR 乳腺癌患者，后续给予 ～5 年 AI 的延长内分泌治疗，可显著降低早期乳腺癌 ～35% 的复发风险；而接受过 5 年 AI（含或不含他莫昔芬）治疗的 HR 乳腺癌患 a 者，后续给予 AI 的延长内分泌治疗可降低早期乳腺癌的复发风险 ～20%。且 AI 延长获益与淋巴结状态有关，对于淋巴结阳性的患者 AI 延长获益，且与淋巴结阳性数量有关。

由此，延长内分泌治疗被写入国内外权威指南。美国临床肿瘤学会（ASCO）HR 乳腺癌女性辅助内分泌治疗临床实践指南推荐：淋巴结阳性乳腺癌患者接受延长 AI 治疗，直至完成最长达 10 年的辅助内分泌治疗。

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南推荐：对于初始辅助 AI 治疗满 5 年且耐受性良好的绝经后 HR 乳腺癌患者，继续 AI 治疗（I 级推荐）。

新辅助内分泌治疗

新辅助治疗的目的包括降期和保乳，也可以进行药敏实验。对于 HR 的乳腺癌患者，新辅助内分泌治疗同样可以缩小肿瘤，减小手术范围，提高保乳率，且毒性更低，患者更容易接受。

选择新辅助内分泌治疗主要有两个原因，其一是患者的原因，患者具有基础疾病导致无法耐受化疗，或者拒绝接受化疗，其二是由于病理特征而不选择化疗。

《2020 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》指出，对于需要术前治疗而又无法适应化疗的、暂时不可手术或无须即刻手术的激素依赖型乳腺癌患者，可考虑术前新辅助内分泌治疗。

新辅助内分泌治疗方案

• 绝经后患者术前内分泌治疗推荐使用第三代芳香化酶抑制剂类药物 (包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦)。
• 绝经前患者术前内分泌治疗可选择卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂。
• 部分不适合芳香化酶抑制剂的患者 (如骨密度 T<-2.5)，可考虑使用氟维司群。

绝经前患者术前内分泌治疗与术前化疗比较的临床研究结果尚有限，目前原则上不推荐对绝经前患者采用术前内分泌治疗。

晚期乳腺癌内分泌治疗

晚期乳腺癌内分泌治疗的适应证

1. ER 和（或）PR 阳性的复发或转移性乳腺癌。
2. 无症状的内脏转移和（或）骨软组织转移。内脏危象定义为：由症状、体征、实验室检查及疾病快速进展确认的数个脏器功能异常。内脏危象并非单纯指存在内脏转移，而指危重的内脏情况需快速、有效治疗而控制疾病进展，尤其指进展后就失去化疗机会的情况。
3. 复发距手术时间较长（一般大于 2 年）。
4. 原则上内分泌治疗适合于 HR 的患者，但是如果是受体不明或受体为阴性的患者，如临床病程发展缓慢，也可以试用内分泌治疗。

晚期乳腺癌内分泌治疗方案

晚期绝经前患者的内分泌治疗：在卵巢功能抑制基础上，可参照晚期绝经后乳腺癌处理。

对于绝经后 HR 晚期乳腺癌治疗：

• 如果既往未使用过内分泌治疗，则Ⅰ级推荐为 AI CDK4/6 抑制剂（1A）；
• 既往 TAM 治疗失败的患者，Ⅰ级推荐为 AI CDK4/6 抑制剂（1A）和氟维司群 CDK4/6 抑制剂（1B）；
• 既往（非）甾体类 AI 治疗失败，Ⅰ级推荐为氟维司群 CDK4/6 抑制剂（1A）。

HR 绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗

其循证医学的证据主要来自于 PALOMA、MONALEESA 以及 MONARCH 系列研究，这些均证实 CDK4/6 抑制剂联合 AI 在 HR /HER2-晚期乳腺癌的疗效显著优于单药 AI 或氟维司群。

晚期乳腺癌内分泌治疗 CDK4/6 抑制剂相关临床研究

氟维司群是首个雌激素受体下调剂（SERD），随着近年来 CONFIRM、CHINA CONFIRM 等研究对氟维司群 500 mg 和 250 mg 剂量疗效的对比，显示出氟维司群 500 mg 更加明确的生存获益。随后，Ⅱ期 FIRST 研究数据显示，在一线治疗中，接受氟维司群 500 mg 治疗的患者疾病进展时间 (Time to Progression, TTP) 及 OS 均显著优于 AI。为此，开展了本项更大规模的Ⅲ期 FALCON 研究，对 FIRST 研究结果进一步加以确认。

FALCON 研究为一项全球范围的Ⅲ期随机、双盲、多中心临床试验，头对头地比较了氟维司群 500 mg 与阿那曲唑用于绝经后 HR 晚期乳腺癌一线内分泌治疗的疗效。

• 该研究纳入 462 例经病理学证实的雌激素受体（ER）和（或）孕激素受体（PR）阳性的局部晚期或转移性乳腺癌患者，入组患者既往均未接受过内分泌治疗，但允许患者接受一线化疗。
• 结果显示，在中位随访 25 个月后，与阿那曲唑治疗组相比，氟维司群能够显著改善患者无进展生存期（Progression-Free-Survival，PFS）：16.6 个月对 13.8 个月，风险比（HR）为 0.797（95% 可信区间为 0.637～0.999），P = 0.0486。而在亚组分析中发现，基线时未发生内脏转移的患者，其 PFS 改善更为显著，氟维司群延长患者 PFS 达 8.5 个月 [22.3 个月对 13.8 个月，HR 为 0.59（95% 可信区间为 0.42～0.84]，降低患者疾病进展的风险达到 41%。

FALCON 研究结果为氟维司群 500 mg 单药一线治疗绝经后 HR 晚期乳腺癌提供了更加充分和强劲的证据，或将取代 AI，成为绝经后晚期乳腺癌患者的一线标准内分泌治疗，为临床提供更有效的治疗手段。

对于绝经后 HR /HER2-患者和 TAM/非甾体类 AI 治疗失败的患者还推荐西达本胺联合内分泌治疗。ACE 研究为中国本土药物西达本胺联合依西美坦治疗 HR 晚期乳腺癌的 3 期临床研究，结果显示，西达本胺 依西美坦可显著延长 PFS，且显著提高有效率。

ACE 研究结果

在 HR 晚期乳腺癌二线 靶向联合内分泌治疗的研究中，基本上是以氟维司群为基础再联合其他不同作用靶点的药物，如联合 CDK4/6 抑制剂、PI3K 抑制剂、mTOR 抑制剂、AKT 抑制剂等，相对于氟维司群单药，靶向联合内分泌治疗的联合治疗方案均显著改善了患者 PFS。

总结

• 对 HR /HER2-ABC 患者，内分泌治疗自身强化（口服 SERD）或配伍强化（联合靶向药物）是近期研究热点；
• CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗在 HR /HER2-ABC 获得肯定的一/二线 PFS 获益（内分泌敏感和内分泌耐药人群）。

策划：GoEun

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