2023中国版原发性干燥综合征诊疗更新！要点一文速览

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一探究竟新版诊疗指南更新关键点

撰文丨何银海

干燥综合征（Sjögren′s syndrome，SS）是一种以淋巴细胞增殖及进行性外分泌腺体损伤为特征的慢性炎症性自身免疫病。临床除有涎腺、泪腺功能受损外，亦可出现多系统多脏器受累，血清中存在自身抗体和高免疫球蛋白血症。SS分为继发性SS和原发性SS （primary SS，pSS）。

2023年9月中华医学会风湿病学分会在2020年中国版本[1]（以下简称“旧版指南”）的基础上，更新制订了本规范，旨在规范SS诊断中关键指标的检测和解读，规范局部和系统受累患者的合理诊治。接下来，让我们一起看看2023年版指南[2]（以下简称“新版指南”）有哪些更新以及诊疗要点。

临床表现

SS多隐匿起病，临床表现轻重不一。包括局部表现和系统表现。

局部表现：包括口干、眼干等。其中新版指南对出现唾液腺肿大的比例给出了详细数据40-50%，进一步强调了这一临床表现的普遍性。

系统表现：新版指南更新了出现系统表现的占比，从1/3更新至约2/3的SS患者可出现系统损害，部分患者伴有乏力、发热的全身症状。新版指南强调了认识皮肤、关节肌肉、呼吸、消化、肾脏、神经、血液系统和冷球蛋白血症等多系统表现的重要性。

多系统检查

除了常规实验室检查和免疫球蛋白测定外，SS患者血清中可检测到多种自身抗体，抗核抗体（ANA）阳性率为 50%~80%，其中抗SSA抗体、抗SSB抗体阳性率最高，是诊断SS较特异的抗体。抗着丝点抗体、抗胞衬蛋白抗体等亦常阳性。70%~90%患者类风湿因子阳性。

口腔科检查：包括唾液流率、腮腺造影和唇腺活检，其中唇腺活检结果中黏膜的小涎腺所显示的灶性淋巴细胞数（FLS）是评估pSS的特异性指标。

新版指南对唇腺病理的解读与诊断做了更详细的解读：

■正常唇腺：有少量的浆细胞浸润，无腺泡萎缩。

■非特异性慢性唾液腺炎（nonspecific chronic sialadenitis，NSCS）：有散在或局灶淋巴细胞、巨噬细胞和浆细胞浸润，伴周围腺体萎缩、导管扩张和间质纤维化，管腔有浓厚的黏液。

■慢性硬化性唾液腺炎（sclerosing chronic sialadenitis，SCS）：NSCS进展为SCS时，间质纤维化和腺体萎缩会更加显著。

■肉芽肿性炎症：见于结节病、结核。

■灶性淋巴细胞浸润性唾液腺炎（focal lymphocytic sialadenitis，FLS）：可见腺体中淋巴细胞密集聚集于导管或血管周围，周围腺泡组织正常，少见导管扩张和间质纤维化，浆细胞占少数，导管或血管周围≥50 个淋巴细胞聚集为1个灶，显微镜下可见≥1个灶即可诊断为FLS；部分患者有异位生发中心形成。

• 灶性指数（focus score，FS）指在FLS中，4 mm2腺体面积≥50 个淋巴细胞为1个灶 ，每4 mm2灶的数量即为FS，FS的上限为12，当浸润腺体的淋巴细胞相互融合，浸润2个腺体，则FS为12。

• 病理诊断证据：FLS是SS典型的唇腺病理表现。新版指南特别强调SS患者唇腺组织出现FLS 外亦可出现NSCS或SCS，但唇腺组织出现NSCS或SCS时不能作为诊断SS的证据。

眼科评估干眼症：分为症状评估和客观检查两部分。症状评估包括不适和视觉障碍的症状，以及确定水分生产不足和泪液蒸发损失的影响。客观检查包括并依次按顺序进行Schirmer 试验、泪膜破碎时间、角结膜染色。

结果判读：

• Schirmer 试验：阳性标准为Schirmer≤5 mm/5 min。
  

• 泪膜破碎时间阳：性标准为BUT≤10 s。

• 角结膜染色：指南推荐应用OSS评分法（图1），OSS 为每只眼睛三个区域分值的总和，每只眼睛最高评分为12分，任何一只眼睛OSS≥3分为阳性结果，支持干眼的诊断。其中新版指南补充了2016年ACR制订的SS分类标准中，要求至少一只眼睛OSS≥5分时计1分。

图1. 简化定量干眼分级方案结膜角膜染色评分图（OSS）

治疗方案与原则

▌一般治疗

该部分为新版指南新增部分，强调了患者教育的必要性，使患者充分了解本病的治疗原则及 药物的用法和不良反应。应停止吸烟、饮酒，保持 口腔清洁，勤漱口，减少龋齿和口腔继发感染的可能，并且某些药物如阿托品、利尿剂、抗高血压药、雷公藤（删除了老版指南对此药的推荐）等可加重口、眼干燥，应尽量避免使用。

▌局部症状的治疗

口干燥症：新版指南将“推荐”pSS 患者必须接受定期口腔健康监测和护理，预防牙周病，更新为“必须”，强调了口腔维护的重要性。根据唾液腺受损程度制订不同的治疗方案，新版指南进行了不同程度更新：

• 轻度腺体功能受损：使用非药物刺激唾液腺分泌，可通过咀嚼无糖口香糖结合唾液替代品、润滑剂和/或机械刺激。建议外用氟化物预防龋齿，如含氟化物的洁齿剂和凝胶等。

• 中至重度腺体功能受损但具有残余唾液腺功能的患者：在无禁忌证的情况下，首选口服毒蕈碱激动剂，如毛果芸香碱或西维美林，毛果芸香碱 5 mg，每日3 次（每日剂量 15~20 mg）。此外，环戊硫酮片、溴己新片和盐酸氨溴索片（为新版指南新增药物，删除了乙酰半胱氨酸）等亦可增加外分泌腺的分泌功能。

• 重度腺体功能受损且无残留唾液腺分泌功能者：建议使用人工涎液替代治疗。

眼干燥症：预防措施方面新版指南主要更新了干燥性角结膜炎（新增）或难治性或严重眼干燥症，局部使用含环孢素 A 滴眼液及自体血清处理（删除了“经处理后的小牛血清或血清替代物”）。

▌系统症状的治疗

新版指南已删除老版指南关于半数以上患者出现疲劳和疼痛症状以及相关治疗的描述和解释，更强调在临床中对SS患者按系统对症治疗。

皮肤症状（环状红斑、血管炎）：针对环状红斑，新版指南删除羟氯喹，推荐局部激素治疗；针对血管炎推荐全身激素治疗，激素减量过程中可加用硫唑嘌呤、霉酚酸酯和甲氨蝶呤等免疫抑制剂。

间质性肺炎：pSS患者的间质性肺炎通常较轻，无须治疗。对CT确诊的肺组织65% 的患者，建议每6个月进行1次评估。病情严重和进展较快的患者可使用口服或静脉注射激素治疗，免疫抑制剂可选择霉酚酸酯和硫唑嘌呤（替换了环磷酰胺），抗纤维化药物吡非尼酮和尼达尼布可考虑使用。另外，吸入型激素和β2‑肾上腺素受体激动剂（如沙丁胺醇）可用于肺部受累患者（删除了乙酰半胱氨酸）。

关节痛/关节炎：可用非甾体抗炎药、羟氯喹治疗。少数情况下可能需要短程使用小剂量激素， 以缓解关节剧痛等症状。其他免疫抑制剂可选用甲氨蝶呤、来氟米特、艾拉莫德（删除了硫唑嘌呤）。

肌肉受累：低活动性的肌痛，不伴肌无力和肌酸激酶升高时，可使用非甾体抗炎药。而中高活动度的患者，激素仍作为pSS相关性肌炎的一线疗法。其他免疫抑制剂通常同时用于高疾病活动度的患者。

最常用的免疫抑制剂是甲氨蝶呤（初使每周 7.5~15 mg，最高25 mg/周），可与激素联合使用。新版指南新增：当该疗法无效时，可用硫唑嘌呤、霉酚酸酯、他克莫司、环孢素A及静脉注射免疫球蛋白等替代。此外，利妥昔单抗可单独使用或与激素联合使用。

新版指南对肾脏受累的治疗进行了细化与更新：

• 肾小管间质性肾炎的主要疗法：激素

• 膜增生性肾小球肾炎（MPGN）：诱导期以激素静脉冲击治疗，随后口服。

• 肾炎达到缓解后可予环磷酰胺或硫唑嘌呤维持。

神经系统受累：新版指南对于pSS合并视神经脊髓炎患者的治疗进行了细化，对其可单独给予全身激素治疗（静脉注射甲泼尼龙），或与其他免疫抑制剂联合治疗以诱导缓解，加用霉酚酸酯或硫唑嘌呤进行维持治疗。当观察到患者存在与视神经脊髓炎相关的自身抗体，须密切随访。

针对血液系统以及冷球蛋白血症的治疗，新版指南基本维持原推荐方案。另外，pSS 常规治疗效果不佳者，且有严重的关节炎和血细胞减少、周围神经病变及相关淋巴瘤，可考虑使用生物制剂，如抗CD20抗体（利妥昔单抗）和抗CD22抗体进行B细胞清除治疗以改善病情。

诊疗要点

最后，新版指南诊疗要点总结如下

• 出现不明原因的口干舌燥，龋齿频发，牙齿破损呈片状脱落，或反复出现单侧或双侧腮腺肿大，眼睛干涩，眼泪减少，症状持续3个月以上，应考虑SS可能。

• 2016年ACR和EULAR联合制订的SS分类标准的敏感度和特异度均较高，易于操作，目前临床应用较为广泛。

• 对仅有口干、眼干等干燥症状的患者一般多采用人工泪液、毒蕈碱受体激动剂缓解干燥症状，有系统受累的患者需酌情加用激素和免疫抑制剂治疗。

参考资料：

[1]张文, 厉小梅, 徐东, et al. 原发性干燥综合征诊疗规范 [J]. 中华内科杂志, 2020, (04): 269-76.

[2]张文, 陈竹, 厉小梅, et al. 原发性干燥综合征诊疗规范 [J]. 中华内科杂志, 2023, (09): 1059-67.

https://rs.yiigle.com/cmaid/1471590

责任编辑丨芋子

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