2022年1月18日，一年一度的乳腺癌治疗进展回顾会议以线上为主的会议模式成功召开。国内乳腺癌治疗领域的各学科知名专家、学者齐聚线上，共话年度进展，谱写未来诊疗新篇章。
北京大学人民医院王殊教授围绕“早期乳腺癌2021新辅助治疗的研究进展”主题，分别从三阴性乳腺癌（TNBC）、人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌、Luminal型乳腺癌三个方面对早期乳腺癌的新辅助治疗研究进展进行了系统回顾。现将王殊教授的精彩发言整理如下。
王 殊
医学博士，主任医师，博士生导师
北京大学人民医院乳腺中心主任
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会（CSCO BC)常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会(CBCSG)常委
中华医学会外科学分会乳腺学组委员
目前已更新的相关指南对乳腺癌新辅助治疗有一些不同的推荐，在推荐使用新辅助治疗适应证的范畴规范上均有所不同，例如2020年中国临床肿瘤学会乳腺癌(CSCO BC)诊疗指南、2021年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南以及2022年NCCN指南等，但总体似乎呈现扩大化的趋势。
TNBC的新辅助治疗，
新老药物各有千秋
TNBC新辅助治疗的研究进展最多，也是最有可能转化到临床实践中的类型。
铂类用于TNBC的治疗有比较长的历史，但对于研究数据会有不一样的考量。众多研究表明在紫杉类 蒽环类的基础上联合铂类药物，病理完全缓解（pCR）率是有所提升的。但是CALGB40603研究和GeparSixto研究中远期生存不一致的结果，让大家对于铂类用于新辅助治疗是否存在优势有所疑问。另一个疑问是临床中是否一定要看到生存优效的结果，如果pCR提升，生存数据显示非劣效是否可以在考量范围内。
虽然仍存在诸多疑问，但2021年CSCO BC指南已将紫杉类 铂类（TP）方案作为一级推荐呈现在指南中。以下两项最新研究也在铂类的新辅助治疗应用方面给予我们一些提示。
NeoStop研究结果显示多西他赛（T） 卡铂（Cb）和紫杉醇（P） Cb→多柔比星（A） 环磷酰胺（C）分别用于新辅助治疗的pCR无统计学差异。似乎证明，即使没有蒽环类药物，铂类在乳腺癌治疗中仍有优势。但是相信很多学者、专家会对研究的远期生存数据存在疑问，目前该研究确实还没有这方面的相关数据。但从新辅助治疗的角度，确实看到了即使不含蒽环类药物，TP方案的pCR仍处于较高水平。
NeoCART研究是一项相对样本量较小的Ⅱ期研究，其结果显示多西他赛联合卡铂对比AC→T的标准治疗，pCR率有22.8%的提升，且该结果被NCCN指南引用,在国际肿瘤领域体现了中国学者的前瞻性以及该方案可能带来的获益。
PARP抑制剂在BRCA突变患者中展现单药新辅助疗效
在TNBC治疗方面，除了铂类药物的应用，还有一些新药物的出现给我们带来了新希望，如PARP抑制剂，在关于早期和晚期TNBC的BRCA突变患者的相关研究中均取得了阳性结果，类似研究在新辅助治疗中同样有所涉及，如BrighTNess研究和NEOTALA研究。
BrighTNess研究将患者随机分配（2∶1∶1）为接受紫杉醇、紫杉醇 卡铂 安慰剂或紫杉醇 卡铂 veliparib新辅助治疗的三组，研究结果显示，与基础化疗方案相比，联合卡铂后，pCR率确实有所提升，但在此基础上再联用veliparib却并未显示更高的获益。相关分析解释，有可能是不同的PARP抑制剂间存在差异。
在2021年欧洲医学肿瘤学会（ESMO）大会进行了该研究长期随访数据的更新，整体呈现的远期无事件生存（EFS）率和总生存（OS）率与pCR率的趋势相类似。该研究也表明在基础化疗方案基础上联用铂类，pCR和EFS均可获益。
2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）公布了一项小样本Ⅱ期研究NEOTALA研究结果，研究主要探讨另一种PARP抑制剂Talazoparib单药用于新辅助治疗BRCA1/2突变的早期HER2阴性乳腺癌的有效性与安全性，结果显示主要研究终点pCR率为45.8%，在BRCA突变人群中，PARP抑制剂靶向治疗在无化疗帮辅下显现治疗优效的结果。但该结论能否拓展到更大范围应用仍需要进一步临床研究的证实。
免疫检查点抑制剂取得短期及长期疗效
在临床上，免疫治疗一直被认为应该有其用武之地，但目前研究中其用药比较复杂多样，研究结果并不完全一致，较为重要的两项研究是KEYNOTE-522研究和GeparNuevo研究。
KEYNOTE-522研究探索了化疗联合PD-1检查点抑制剂帕博利珠单抗作为新辅助治疗及术后辅助治疗和化疗联合安慰剂用于新辅助治疗的疗效。研究结果显示，与化疗联合安慰剂组相比，帕博利珠单抗联合化疗组的pCR从51.2%提升至64.8%，达到提升13.6%的绝对获益（图1），18个月随访数据中EFS率为6%的绝对差值。2021年最新公布的随访数据则显示，36个月时帕博利珠单抗联合化疗的EFS获益趋势仍在扩大。研究表明了化疗联合帕博利珠单抗用于TNBC治疗中较为全程的正面结果。
图1 KEYNOTE-522研究的pCR结果
而对于基于亚组分析结果则存在相关质疑，即对于达到pCR的人群是否还需继续一年疗程的帕博利珠单抗治疗，因为免疫治疗可能存在一些副反应发生的情况。这也将成为未来研究和真实世界研究探索的一个重要方向。
2021年7月26日，美国食品与药物管理局（FDA）基于KEYNOTE-522研究批准帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗早期高风险TNBC并可继续单药用于术后辅助治疗。同时，帕博利珠单抗联合化疗用于高危TNBC术前新辅助治疗及术后单药辅助治疗也于2021年8月17日获NCCN指南推荐。
GeparNuevo研究探索了在早期TNBC患者的标准新辅助化疗中联合抗PD-L1检查点抑制剂德瓦鲁单抗和化疗联合安慰剂方案的疗效。结果显示，化疗联合德瓦鲁单抗组pCR率有小幅度提升，但无统计学意义；但TNBC的新辅助化疗中联合德瓦鲁单抗仍可显著改善患者远期生存预后。此结果能否在未来大样本Ⅲ期研究中得到延续，值得关注和期待。
HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗，
降阶治疗成为热点
近些年，对于高危HER2阳性乳腺癌可能更多的是升阶治疗，且有越来越多的药物参与到升阶治疗，对其研究也越来越全面；在2021年，有很多降阶治疗的研究进展值得关注，如WSG-ADAPT HER2 /激素受体（HR）-研究。
分子标志物的筛选及免疫抑制剂的应用有望豁免化疗
WSG-ADAPT HER2 /HR-研究中，将HER2 /HR-患者分成两组，一组接受曲妥珠单抗（H）联合帕妥珠单抗（P）双靶治疗，另外一组是在曲帕双靶的基础上联合紫杉醇单药化疗。研究结果表明，曲帕双靶治疗组pCR率达34.4%，而曲帕双靶治疗联合紫杉醇组pCR率达到了90.5%，远高于双靶治疗组。在特定的人群的新辅助治疗中，以pCR为研究终点考量，降阶治疗一定有其可行性。此类方案的远期生存能否达到整体获益，还需要进一步谨慎地研究探索。
图2 WSG-ADAPT HER2 /HR-研究的pCR结果
一项关于HER2 早期乳腺癌患者曲妥珠单抗 拉帕替尼和化疗新辅助治疗后远期生存的随机试验的荟萃分析结果显示，在曲妥珠单抗联合拉帕替尼的情况下，pCR率呈提升趋势，尤其是对HR阴性的患者。
PHEDRA研究旨在探索吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛，对比安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛新辅助治疗HER2 早期或局部晚期乳腺癌的有效性和安全性，其结果取得了预期的理想结果，证实了吡咯替尼联合曲妥珠单抗新辅助治疗提升pCR率的优势，但远期生存能否获益还需要长期随访数据。
来自亚洲的Neo-PATH研究结果显示，新辅助治疗化疗降阶但是免疫升阶的PATH方案pCR率在整体人群中达到61.2%，尤其是HR-/HER2 患者中达到77.1%，对于HER2 Ⅱ~Ⅲ期乳腺癌患者是一项具有可行性的积极治疗选择，但其远期生存数据还需要长期随访。
未来，靶向联合免疫治疗势必将成为乳腺癌治疗的研究热点方向，值得持续关注。
Luminal型乳腺癌的新辅助治疗，
新药探索值得期待
Luminal型乳腺癌的新辅助治疗在临床实践中并不占据主流地位，但Luminal型乳腺癌的预后较好。Luminal型的pCR和远期生存的相关性较差，因而很多专家学者将相关研究的研究终点集中在了Ki-67、完全细胞周期抑制等指标以探索Luminal型患者接受新辅助治疗可能存在的优势，如CoopERABC研究。
2021年ESMO大会公布的Giredestrant与阿那曲唑分别应用于雌激素受体（ER） /HER2-早期乳腺癌患者新辅助治疗的Ⅱ期研究CoopERABC的中期分析结果显示：与阿那曲唑相比，Giredestrant治疗组Ki-67显著降低（图3）。但此结果能否转化到临床应用中，还需要进一步探索研究。
图3 CoopERABC研究的Ki-67结果
总结
从国际指南的推荐范畴可以看到，新辅助治疗似乎呈扩大化的趋势，但仍需要谨慎认真地探索，这种趋势会为临床带来怎样的影响，能否转化到临床实践中，因为目前的数据确实还不够充分。即将更新的2022年CSCO BC指南中是否会将新辅助治疗的适应证进行拓展，或者将可能的适应证做一定限度的推荐，请拭目以待。
北京大学人民医院 王殊教授审阅
中国医学论坛报 刘佳玲整理
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